CFS nella Ehlers-Danlos syndrome (EDS), EDS nella CFS

Di Paolo Maccallini

Il collagene è una proteina fibrosa che condiziona l’organizzazione e le caratteristiche meccaniche dei tessuti viventi. Nei vertebrati superiori risulta essere la proteina più abbondante, costituendo più di un terzo del contenuto totale di proteine, ed è uno dei principali costituenti di quel sofisticato telaio proteico che stabilisce i rapporti meccanici e di posizione fra le cellule, detto matrice extracellulare (extracellular matrix, ECM). Il collagene è presente in varie forme, tanto che ad ottobre 2006 già 26 tipi di collagene erano stati descritti (Either R, Introductory Biomechanics, 2007). L’illustrazione -tratta dalla fonte citata- riporta l’organizzazione a tripla elica delle proteine di collagene.

Difetti nei geni che codificano per il collagene sono stati associati a vari quadri clinici che -nel loro complesso- vengono raggruppati nella sindrome di Ehlers-Danlos (Ehlers-Danlos syndrome, EDS). La patologia fu battezzata così da Weber nel 1936, in onore dei due dermatologi Ehlers e Danlos, i quali descrissero i primi casi, circa 30 anni prima (Bayers e Murray, 2013).

Recentemente è stato evidenziato come i sintomi più invalidanti sperimentati dai pazienti EDS siano la fatica cronica (Voermans NC, 2010) e il dolore cronico (Voermans NC, 2010). Questo ha indotto un gruppo di ricerca di Roma (Castori e colleghi) a determinare la frequenza di un quadro clinico compatibile con la CFS in una variante di EDS, la forma ipermobile.

Tra le varie forme di EDS, quella più comune (1/10.000-15.000) è il tipo III, chiamata appunto tipo ipermobile (EDS hypermobility type, EDS-HT), condizione a cui ci si riferiva in passato con il nome di sindrome di ipermobilità articolare (joint hypermobility syndrome, JHS). Questa patologia ereditaria è caratterizzata da spiccata mobilità delle articolazioni, da sintomi muscolo-scheletrici, disautonomia e disturbi gastrointestinali (Grahame R, 2009).

Ebbene, secondo Castori e i colleghi della Università La Sapienza di Roma, l’82.6% (38/48) del gruppo EDS-HT esaminato, soddisfa i criteri Fukuda (Fukuda K, 1994) per la diagnosi di CFS (Castori M, 2011). In particolare gli autori concludono che:

Lo studio dimostra che la maggior parte dei pazienti affetti da EDS-HT/JHS soddisfa i criteri diagnostici per la CFS, con incidenza simile fra maschi e femmine.

Sulla base di questi dati statistici, gli stessi Autori speculano che:

I pazienti EDS-HT/JHS potrebbero costituire un sottogruppo significativo e sotto stimato di pazienti CFS.

In particolare gli Autori rilevano come questi pazienti costituiscano dei casi di CFS in cui, a fronte di scarsi segni di infiammazione (assenza di linfonodi doloranti e mal di gola cronici), si ha una predominanza di dolori muscolo-scheletrici e di manifestazioni di disautonomia (intolleranza ortostatica, tachicardia posturale ortostatica etc).

Sebbene la EDS-HT sia stata associata a mutazioni nel gene per la tenascina-X (Schalkwijk J, 2001) e nel gene COL3A1 (Narcisi P, 1994), attualmente non esiste un test genetico per questa forma di EDS, e la diagnosi rimane basata sui criteri clinici, come la scala di Brighton (Grahame R, 2000). In altri termini la EDS-HT/JHS è una diagnosi clinica, esattamente come la CFS, sebbene si abbiano forti sospetti che si tratti di una patologia genetica del collagene, o della matrice extracellulare in generale.

La associazione fra CFS e EDS era stata già evidenziata in un piccolo studio precedente (Rowe PC, 1999) i cui autori descrissero un gruppo di 12 pazienti con EDS e intolleranza ortostatica i quali soddisfavano i criteri diagnostici per la CFS. In questo caso 6 pazienti avevano una EDS-HT e i restanti un’altra variante della malattia, la EDS di tipo classico. Gli Autori conclusero che:

Tra i pazienti con CFS e intolleranza ortostatica, un sotto gruppo è affetto da EDS.

Fin qui dunque abbiamo visto che:

la fatica e il dolore cronico sono i sintomi più invalidanti della EDS (Voermans NC, 2010), (Voermans NC, 2010);
nella EDS di tipo III la maggior parte dei pazienti soddisfa i criteri Fukuda per la CFS (Castori M, 2011);
nella CFS esiste un sottogruppo di pazienti affetto da EDS (Castori M, 2011), (Rowe PC, 1999).

Non è chiaro però al momento (qualcuno eventualmente mi illumini) in che percentuale la EDS sia presente nella CFS. Vediamo ora come si possa giustificare la associazione fra queste due patologie. Nel seguito espongo alcune ipotesi personali.

Una prima ipotesi è che la EDS e la CFS non abbiano nulla in comune, se non la clinica. Ovvero la EDS presenta -fra gli altri- sintomi che soddisfano i criteri per la CFS, ma è una condizione del tutto distinta. In questo caso tutti gli EDS con diagnosi di CFS sono stati mal diagnosticati e vanno collocati esclusivamente nella categoria EDS. La convergenza dei sintomi potrebbe essere giustificata dal fatto che nella CFS è possibile una disfunzione endoteliale sia nei grandi vasi che nel microcircolo (Newton D, 2011) e una disfunzione di questo tipo è presente anche nella EDS (Grahame R, 2009). Ma le cause sono differenti.
La CFS potrebbe essere un tipo di EDS, cioè una forma particolare di malattia genetica del collagene, o della matrice cellulare in generale.
La EDS-HT -per la quale non esiste ancora un marcatore genetico- potrebbe essere un danno al collagene indotto da fenomeni epigenetici, come ad esempio l’aggressione da parte del sistema immunitario, durante e/o dopo un insulto infettivo. E’ noto ad esempio che l’enzima elastasi prodotto dai neutrofili durante una infezione, sia in grado di danneggiare il tessuto polmonare (Manoranjan S, 2014). Il danno potrebbe essere dovuto anche direttamente ad agenti infettivi; sappiamo ad esempio che la spirocheta Borrelia burgdorferi è in grado di danneggiare il collagene (Müller K, 2012).
La EDS potrebbe evolvere verso una malattia infiammatoria simil-CFS. Una possibilità infatti è che un collagene difettoso degeneri nel tempo, dando luogo a reazioni infiammatorie e autoimmuni, e dunque a una sindrome di tipo CFS. Questa ipotesi è suffragata dal recente riscontro di sintomi suggestivi di un disordine dei mastociti (mast cell activation syndrome, MCAS) in un insolito numero di pazienti con EDS-HT e disautonomia (Cheung I, 2015).

Studi ulteriori potranno forse risolvere presto questi quesiti. Nel frattempo sarebbe utile sotoporre i pazienti con diagnosi di CFS a visite presso centri specialistici per Ehlers Danlos, per i seguenti motivi:

i pazienti EDS possono giovarsi di ausilii e trattamenti che migliorano la qualità della vita, sebbene non ci siano cure specifihe;
i pazienti EDS devono essere sottoposti a controlli specifici, essendoci un maggiore rischio di patologie di tipo vascolare;
la EDS è riconosciuta e dà diritto a particolari benefici.