Storia di una caduta, per immagini

Storia di una caduta, per immagini

di Paolo Maccallini

“Decidere di raccontare e di pubblicare il resoconto dettagliato della vita di un paziente, di mostrarne la vulnerabilità e la malattia, è una questione moralmente delicata, piena di pericoli di varia natura.”

Oliver Sacks

Narrativa medica

Le malattie di cui parlo in questo blog non sono state ancora opportunamente raccontate, non esiste una letteratura e una filmografia consistente che possa rendere al grande pubblico le disavventure di questo popolo sommerso. Nessuna Susanna Kaysen ha descritto l’interruzione di queste vite, e non c’è stata una Kay Redfield Jamison che abbia potuto restituire, con la doppia autorità della scienza e della esperienza diretta, l’inquietudine soffocata delle loro menti. Oliver Sacks è morto prima di poter descrivere gli sporadici risvegli di alcuni di questi pazienti, e forse non lo avrebbe mai fatto comunque. Probabilmente le storie di queste vite perse non sono interessanti, dal punto di vista narrativo, semplicemente perché non c’è storia. Basterebbe una pagina bianca a descriverle, o un lungo silenzio. In fondo si tratta solo di agende senza memorie. Nessun Ron Howard farebbe un film su una pagina vuota: il vuoto e l’assenza non possono essere raccontate, perché non c’è nulla da raccontare. Si può però rendere l’inizio della fine, che è una fase dinamica in cui una narrazione possibile esiste. Io vorrei provare a raccontare l’inizio della fine con delle immagini. A volte le immagini parlano più della scrittura, e in fondo la pittura è stato il primo mezzo con cui la nostra specie ha lasciato un racconto duraturo di sé, nelle grotte della preistoria europea.

Le parole non bastano

All’inizio dell’ultimo episodio della mia malattia (inizio del 2002), che poi sarebbe stato l’inizio della fase cronica, persi improvvisamente gran parte delle mie capacità intellettive, a seguito di un episodio simil-influenzale. Era già successo nei quattro anni precedenti, e ogni volta mi ero faticosamente ripreso. Ma quella volta fu definitiva. Avevo appena sostenuto tre esami complicati all’università, superati con il massimo dei voti, e improvvisamente dovetti ammettere che la concentrazione, la memoria, l’immaginazione e l’intuito erano fuori uso. Non potevo nenche più leggere una pagina di narrativa. Non ne capivo il contenuto. Nei cinque mesi successivi poi una fatica fisica massiccia mi avrebbe progressivamente bloccato in casa, per lo più a letto. Sviluppai anche una disfunzione del sistema circolatorio (la POTS) che mi avrebbe impedito, di lì a poco, persino di stare seduto per più di pochi minuti. Allora non sapevo nulla di quello che mi era successo, sapevo solo di essere nei guai. E non mi sbagliavo, perché 15 anni dopo cerco ancora di riprendermi, senza riuscire. So di non poter raccontare il cambio brusco che subì la mia vita in quei giorni, lo so perché ho provato centinaia di volte, di fronte agli interlocutori più disparati: amici, parenti, medici. Fallendo ogni volta. Perché le parole non bastano. Per questo motivo ho pensato di cercare di narrare la mia caduta attraverso dei disegni, disegni miei, fatti in periodi diversi.

Caduta.jpgFigura 1. Un soggetto simile (nudo maschile di spalle) disegnato dalla stessa persona, nella fase iniziale della malattia e poi due anni dopo.

Racconto per immagini

Nella figura 1 abbiamo lo stesso soggetto (un nudo maschile di spalle) ritratto dallo stesso autore (cioè io) in due momenti diversi: a sinistra siamo alla fine del 2002, durante un breve periodo di relativo recupero, a un anno dall’esordio di cui ho parlato sopra; a destra un disegno del maggio 2005, due anni e mezzo dopo. L’autore non sembra nenche più la stessa persona. Il disegno a destra non vuole essere uno schizzo, non è un appunto veloce. Riflette le mie capacità grafiche di quel momento. Semplicemente non avrei saputo fare di meglio.  Come si vede la comprensione anatomica è diventata rudimentale, il tratto è impreciso, si è perso completamente il canale espressivo del colore e il senso della profondità. La simmetria è vistosamente violata nei dorsali, che sono più voluminosi nell’emisoma sinistro. All’epoca avevo 25 anni, e da allora ho faticosamento recuperato alcune capacità nel disegno (ho re-imparato faticosamente a disegnare) ma ho perduto definitivamente il senso del colore e quello della profondità. Il danno che ho subìto nell’ambito logico-matematico è stato ancora più profondo e doloroso, ma mi rendo conto che non posso raccontarlo per immagini. Il danno fisico è stato altrettanto importante: dai 22 anni sono rimasto vincolato alla vita domestica, spesso a letto, perché anche il più banale sforzo fisico innesca un peggioramento che può durare da un solo giorno ad alcuni mesi. Anche questo non può essere raccontato per immagini.

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Figura 2. Autoritratto nel 1998 (a sinistra) e nel 2005.

In figura 2 c’è un confronto fra due miei autoritratti, uno eseguito nel 1998 (quello a sinistra), l’altro nel 2005. Anche qui è evidente una perdita notevole di precisione del tratto e di comprensione delle proporzioni. Il volto a destra è semplificato e deformato, allungato in modo innaturale. Completamente assente il tentativo di rendere il volume con le ombre. E ancora una volta, questo effetto non era voluto. Semplicemente questo era il massimo che potessi fare in quel momento.

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Figura 3. A sinistra una copia di una delle figure della Cappella Sistina di Michelangelo, la Sibilla Delfica (olio su cartoncino, 1997). A destra una figura maschile seduta, eseguita a penna, nel 2005.

In figura 3 un confonto fra due figure sedute. A sinistra un dipinto ad olio che ho eseguito a 17 anni, copiando la Sibilla Delfica di Michelangelo, un personaggio della Cappella Sistina. Dopo la malattia ho perduto la capacità di dipingere, oltre al ‘senso’ del colore, come detto. Nonostante diverse ingenuità, la figura di sinistra è incomparabilmente migliore, sotto ogni punto di vista, rispetto alla immagine riprodotta a destra, un soggetto maschile seduto, eseguito nel 2005, alcuni anni dopo l’esordio della malattia. Anche qui, gli autori sembrano due persone diverse, separate da un muro di piombo.

Perché?

Con queste quattro immagini ho voluto provare a raccontare un percorso che condivido con altre persone. Questo particolare tipo di danno cognitivo, seppure forse non comune, si verifica in molti soggetti, tendenzialmente giovani, ed è associato a una altrettanto importante disabilità fisica. Difficile risalire ai meccanismi che lo producono. Ho sempre desiderato sapere cosa mi fosse successo, e come porvi rimedio, fin dal primo giorno di malattia. Ma per molti anni semplicemente sono stato troppo malato per poter solo fantasticare di riuscire a risolvere il problema.

Tuttavia ora so molto di più. So di avere avuto nel 2000 una lesione cutanea poco conosciuta, riconducibile alla malattia di Lyme, la lymphadenosis benigna cutis dell’areola mammae (Trevisan G et al. 1996), so di aver sviluppato nel tempo una ipoestesia in sede acrale responsiva ai beta lattamici, e quindi compatibile con una infezione da Borrelia afzelii (Ogrinic K et Maraspin V, 2016); nel mio sangue periferico è stato possibile amplificare una sequenza genetica che coincide con il gene che codifica per la flagellina di Borrelia burgdorferi sensu lato (Bonin S 2016), nel 2014. Il mio sistema immunitario innato è profondamente alterato con livelli di IL-1beta, IL-8, IL-6, MCP1, MIP-1beta che sono da decine a centinaia di volte oltre il massimo del valore normale. Il mio sistema immunitario adattivo produce anticorpi contro il sistema nervoso centrale.  Senza entrare nei dettagli, si consideri che ciascuna di queste disfunzioni immunitarie è nota per indurre danni al sistema nervoso centrale (Sankowski R et al. 2015) e ad altri sistemi. Soddisfo i criteri per la diagnosi di sindrome da tachicardia posturale ortostatica (diagnosi strumentale). Il mio quadro clinico soddisfa i criteri per la ME/CFS, specialmente quelli proposti nel 2015 dall’Institute of Medicine (IOM, 2015). E continuo a cercare.

La mia storia non ha un valore particolare, se non nel fatto che non è unica e mette a fuoco un problema molto più grande di me, che deve ancora trovare una soluzione.

La conta delle NK CD57+ nelle malattie autoimmuni, nella ME/CFS e nella malattia di Lyme

La conta delle NK CD57+ nelle malattie autoimmuni, nella ME/CFS e nella malattia di Lyme

Introduzione

Alcuni laboratori offrono la conta delle cellule natural killer che esprimono il CD57 (NK CD57+ o anche CD3-CD57+) come test di supporto alla diagnosi della malattia di Lyme e, soprattutto, come marcatore utile a monitorare la risposta del paziente alla terapia antibiotica. Valori bassi della conta assoluta di questa sottopopolazione linfocitaria sarebbero indicativi di una infezione in corso da B. burgdorferi sl. Vediamo brevemente quali sono i dati a favore e quelli a sfavore dell’uso di questo esame immunitario nella malattia di Lyme.

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Figura 1. Rappresentazione qualitativa delle sottoclassi delle cellule NK, identificate dagli antigeni CD56, CD57 e CD16. Si noti che la sottopopolazione che esprime il CD57 è costituita prevalentemente da NK che esprimono contemporaneamente il CD56DIM e il CD16. Disegno di Paolo Maccallini.

Cosa si intende per CD57?

Il CD57 è una glicoproteina rinvenuta per la prima volta nel 1981 sulla superficie delle cellule natural killer (NK) (Abo, T et Balch CM, 1981), un tipo di globuli bianchi coinvolti principalmente nella difesa contro infezioni intracellulari. Il CD57 è presente solo in una sottopopolazione di NK (Figura 1), ma è espresso anche da alcune cellule T CD4+ (Velardi A et al. 1986) e T CD8+ (Clement LT et al. 1984) (Figura 2), nonché da varie cellule del sistema nervoso centrale e periferico dei vertebrati (Schuller-Petrovic S et al. 1983).

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Figura 2. Sottopopolazioni linfocitarie che esprimono il CD57. Si noti che le NK CD57+ possono anche essere designate CD3-CD57+, in quanto non esprimono l’antigene CD3, a differenza delle cellule T CD57+, che invece possono essere designate CD3+CD57+. Disegno di Paolo Maccallini.

NK CD57+ e malattia di Lyme

Nella malattia di Lyme è stato riportata una riduzione della conta delle NK CD57+ (ma non delle cellule T CD8+CD57+ né delle NK CD56) in uno studio su 73 pazienti con sintomi persistenti della malattia di Lyme (Stricker RB et Winger EE 2001) e in almeno due case study (Stricker RB et al. 2002), (Stricker RB et Winger EE 2003). Questi dati tuttavia non sono stati confermati in uno studio successivo su nove pazienti Lyme con sintomi cronici (Marques A et al. 2009). Stricker e colleghi osservarono che i valori più bassi della conta delle NK CD57+ competeva a pazienti Lyme con sintomi cronici di tipo neurologico, e che un trattamento antibiotico in grado di portare i pazienti alla remissione, comportava anche la normalizzazione della conta delle NK CD57+ (vedi Figura 3). Da queste rilevazioni (per ora non confermate da altri autori) e dalla constatazione di valori normali delle NK CD57+ nella infezione acuta da B. burgdorferi sl, Stricker e colleghi hanno proposto la conta delle NK CD57+ come un marcatore specifico e sensibile della persistenza di una infezione cronica nella malattia di Lyme (Stricker RB et Winger EE 2001).

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Figura 3. Conta delle NK CD57+ in pazienti Lyme con sintomi cronici di tipo neurologico (LDN), in Lyme con sintomi cronici muscolo-scheletrici (LDM), in pazienti Lyme in remissione (LDR), in controlli adulti sani (HV), in bambini con disordini del spettro autistico (ADS) e in una popolazione pediatrica sana (PHV). I dati dei gruppi LDN, LDM e LDR sono tratti da (Stricker et Winger 2001), quelli del gruppo HV sono da (Marques A et al. 2009). Quelli dei gruppi ASD e PHV sono da (Siniscalco D et al. 2016). I dati sono riportati come media (mean) più/meno una deviazione standard (SD). Grafico di Paolo Maccallini.

Perché le NK CD57+ diminuiscono?

Una possibile giustificazione del motivo per il quale le NK CD57+ dovrebbero ridursi di numero nella infezione cronica da B. burgdorferi sl è stata proposta dallo stesso Stricker, il quale ha notato che questi leucociti sono inibiti dalle citochine sintetizzate dalle T CD4+, ovvero INF-γ, TNF-α e IL-2; dunque una loro riduzione potrebbe riflettere una stimolazione cronica delle T CD4+ da parte di B. burgdorferi sl (Stricker RB et al. 2002). Questa ipotesi è consistente con l’osservazione che nella malattia di Lyme si manifesta una attivazione selettiva delle cellule T CD4+ (Yssel H et al. 1991). De Meirleir ha proposto invece uno scenario in cui la prostaglandina E2 sopprime la risposta imunitaria delle NK, tra cui in particolare quella delle NK CD57+ (De Meirleir K et al. 2016, in IACFS/ME 2016 syllabus, pag 30).

NK CD57+ in altre patologie

Sebbene sia stato riportato dagli stessi autori che tale conta risulta normale in diverse patologie infettive e autoimmuni, è tuttavia da rilevare che recentemente un ridotto numero di NK CD57+ è stato riportato anche in bambini con manifestazioni dello spettro autistico (Siniscalco D et al. 2016) (vedi Figura 3). Inoltre una deplezione dei leucociti che esprimono il CD57 è stata in passato riferita in malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e la sindrome di Sjögren (Struyf NG et al. 1990) (vedi figura 4). In base a quest’ultima osservazione, una misurazione contemporanea delle NK CD57+ e delle cellule T CD57+ sembrerebbe dunque necessaria a discriminare tra malattie autoimmuni e infezione cronica da B. burgdorferi sl. Recentemente De Meirleir ha proposto uno scenario in cui la prostraglandina E2 indotta da lipopolisaccaridi provenienti da batteri intestinali deprime le cellule NK, e in particolare riduce il numero delle NK CD57+, nei pazienti affetti da ME/CFS (De Meirleir K et al. 2016, in IACFS/ME 2016 syllabus, pag 30). Nella ME/CFS, due studi hanno dimostrato una riduzione del numero delle cellule Natural Killer che esprimono il CD57 (Gupta S et Vayuvegula B 1991), (Tirelli U et al. 1994).

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Figura 4. Conta delle CD45+ CD57+ nella syndrome di Sjögren (SS), nel lupus eritematoso sistemico (SLE) e nei controlli sani (HV). I dati sono presi da (Struyf NG et al. 1990) e sono stati convertiti da media + errore standard a media (mean) più/meno deviazione standard (SD), per renderli omogenei a quelli della figura 3, anche se qui non abbiamo una distribuzione gaussiana.
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Figura 5. Sottopopolazioni linfocitarie di una paziente con clinica CFS e PCR positiva per Borrelia burgdorferi. Le CD45+ sono complessivamente ridotte. I valori dele CD3-CD57+ sono stati ottenuti sottraendo il valore delle CD3- CD57+ a quello delle CD45+ CD57+. Tabella di Paolo Maccallini.

Discussione di un caso

Come abbiamo visto la riduzione del numero delle NK CD57+ non è un marcatore specifico della malattia di Lyme, infatti l’insieme dei linfociti che esprimono il CD57+ (ovvero i CD45+CD57+) risultano complessivamente depressi in almeno due patolgie autoimmuni (Lupus sistemico e Sjögren), mentre le NK CD57+ sono depresse nei disturbi dello spettro autistico (dove però non è stata effettuata una misura dei CD45+CD57+). Un modo per aumentare la specificità di questo marker sarebbe quello di misurare contemporaneamente le NK CD57+ e le T CD57+ (oppure le CD45+CD57+), infatti Stricker e colleghi dimostrarono che nella Lyme cronica le prime risultavano depresse, mentre le seconde non lo erano, e questa sembra una circostanza peculiare della Lyme (che andrebbe però confermata da studi indipendenti). In figura 5 riporto le sottopopolazioni linfocitarie di una paziente con clinica ME/CFS e PCR positiva per Borrelia burgdorferi. Come si vede le sue NK CD57+ sono molto basse (21,2 cellule/microlitro). Tuttavia si vede anche che tutti i suoi linfociti che esprimono il CD 57 sono depressi (105 cellule/microlitro), mentre le cellule T che esprimono il CD57 (le CD3+CD57+) sono nella norma. Quindi il presente caso  rientra sia nel profilo descritto da Stricker e colleghi nel 2001 (Stricker et Winger 2001), che in quello riscontrato nelle malattie autoimmuni (Struyf NG et al. 1990).

Conclusioni

La conta delle NK CD57+ non costituisce un marcatore specifico della malattia di Lyme, infatti tutti i linfociti che esprimono il CD57 sono depressi anche nelle malattie autoimmuni. Un modo per aumentare la specificità di questo marcatore è quello di misurare contemporaneamente anche il livello delle CD3+CD57+, poiché nella malattia di Lyme è stata riportato un decremento delle NK CD57+, ma non delle CD3+CD57+.

 


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