Komaroff e la teoria del tutto

Introduzione

Si è appena concluso un seminario telematico (webinar) in cui Antony Komaroff ha offerto una sua panoramica sui contenuti della ultima IACFSME, una conferenza biennale che riunisce i maggiori esponenti della ricerca sulla ME/CFS, tenutasi quest’anno in Florida (Fort Lauderdale), presentando però in realtà anche molti vecchi studi. Komaroff ha inoltre proposto il suo modello teorico per spiegare i riscontri dei vari studi. Il webinar è stato organizzato da Solve ME/CFS Initiative e moderato dal Dr. Zaher Nahle. I punti toccati da Komaroff sono sintetizzati in figura 1 (userò degli scatti, snapshot, che ho preso durante il seminario).

Il relatore

Antony Komaroff è uno specialista in medicina interna e epidemiologia clinica, laureatosi alla università di Stanford. E’ stato direttore della divisione di medicina generale e primo intervento presso il Brigham & Women’s Hospital. E’ stato per diversi anni editore in capo di una divisione della Harward Medical School che si occupava di pubblicare articoli e libri di contenuto medico, rivolti al grande pubblico. La sua ricerca scientifica si è concentrata, tra le altre cose, su infezioni del sistema respiratorio e del tratto urinario, sul virus HHV-6 (ceppo A e ceppo B) e sulla ME/CFS. Nel complesso è autore o coautore di 230 articoli scientifici.

Cervello, infiammazione ed energia

Nella ME/CFS numerosi studi hanno dimostrato negli anni anomalie nel sistema nervoso. Tra queste (vedi figura 2):

• una depressione della attività della centralina neuroendocrina (ipotalamo-ipofisi) con ripercussioni sui surreni;
• un complessivo rallentamento della velocità di elaborazione delle informazioni non riconducibile a disturbi dell’umore;
• una disregolazione del sistema nervoso autonomo (tanto del ramo simpatico che di quello parasimpatico);
• alterazioni volumetriche (ad esempio riduzione della materia bianca e della materia grigia) rilevabili con la risonanza magnetica;
• aree di ipoperfusione rilevabili con la tomografia a emissione di singolo fotone (SPECT);
• attivazione del sistema immunitario innato (microglia) rilevabile con la tomografia a emissione di positroni (PET);
• perdita di connetività tra aree diverse della corteccia, rilevata con elettroencefalgramma (EEG).

Come esempio di ipoperfusione nella ME/CFS, Komaroff ha mostrato alcune sezioni assiali del cervello di un paziente, ottenute con la metodica SPECT (vedi figura 3). Ricordo brevemente che nella SPECT un computer ricostruisce delle immagini dei tessuti umani, a partire dalla emissione di un isotopo radioattivo iniettato nel paziente. Nella figura si nota come il segnale sia debole in uno dei due emisferi (il colore blu indica che l’attività cerebrale è ridotta). Questo, dice Komaroff, dimostra una insolita ipoattività cerebrale, infatti in entrami gli emisferi dovrebbe registrarsi grossomodo la stessa attività (quindi lo stesso colore giallo-rosso).

Komaroff ha citato anche uno dei due lavori che hanno dimostrato un aumento del lattato nei ventricoli laterali dei cervelli dei pazienti ME/CFS (Mathew, 2009). Il lattato è, insieme al piruvato, il prodotto finale della glicolisi (vedi questo post) e un suo aumento può indicare un difetto del sistema aerobico (mitocondri). E’ possibile misurare il lattato, e molte altre molecole, leggendo e interpretando il campo magnetico indotto sul tessuto cerebrale da un campo magnetico esterno. L’apparecchio che svolge questa funzione è la risonanza magnetica spettroscopica (una introduzione a questa tecnologia si trova qui). In genere la RM spettroscopica del cervello analizza un volume (64 cm^3) della materia bianca al di sopra dei ventricoli laterali. Se si viene sottoposti a questo esame si tenga presente che l’anomalia del lattato nella ME/CFS  non è stata riscontrata in quella sede anatomica, ma nel fluido contenuto nei ventricoli laterali. In figura 4 potete vedere l’accumulo significativo di lattato nel cervello dei pazienti ME/CFS, se confrontati con controlli sani e persone affette da disturbi d’ansia.

Sempre sulle anomalie del cervello, Komaroff ha ricordato un piccolo ma significativo studio che nel 2014 fece rapidamente il giro del mondo. Ricordo ancora dove ero e cosa facevo, quando potei leggere l’articolo per la prima volta. Lo studio si basa sull’utilizzo di una sostanza radioattiva in grado di legarsi selettivamente alle cellule del sistema immunitario innato del cervello (microglia) le quali siano ‘attivate’, come nel caso di una infezione in corso. Il segnale viene rilevato da un apparecchio PET, che lo interpreta, restituendo la posizione delle aree del parenchima cerebrale sede di attivazione immunitaria (neuroinfiammazione). Ebbene,  i giapponesi dimostrarono che i cervelli dei pazienti ME/CFS emettevano un segnale significativamente maggiore dei controlli sani, in varie aree del cervello (vedi figura 5) (Nakatomi Y et al. 2014). Questo riscontro permette tecnicamente di classificare la ME/CFS come una encefalite (infiammazione del cervello, letteralmente) individuando anche la fonte della infiammazione nella microglia e le sedi anatomiche della infiammazione.

Per gli studi volumetrici del cervello Komaroff si limita a citarne uno del 2005 (vedi figura 6), in cui fu dimostrata una perdita significativa di volume della materia grigia nei pazienti ME/CFS, rispetto a controlli sani della stessa età e dello stesso sesso (De Lange FP et al. 2005).

La conclusione di Komaroff per quanto riguarda il cervello è che vi sia un processo patologico che si manifesta in una perdita oggettiva di volume e di attività cerebrale, di origine sconosciuta. La sua ipotesi, supportata dallo studio giapponese sulla attivazione della microglia, è che una infezione persistente o una malattia immunitaria che colpisce una parte del cervello, sia la causa ultima delle anomalie osservate.

Muscoli, infiammazione ed energia

Analogamente a quanto rilevato per il cervello, anche i muscoli sono sede di un aumento di acido lattico nella ME/CFS, soprattutto dopo esercizio fisico. Komaroff ricorda uno studio del 2012 (Jones DEJ et al 2012) in cui l’utilizzo della risonanza magnetica spettroscopica ha dimostrato una significativa riduzione del pH nei muscoli, causata da esercizio (vedi figura 7). Si consideri che il pH nei muscoli è ritenuto inversamente proporzionale al contenuto di acido lattico. Quindi questo riscontro depone per un difetto nel sistema aerobico di produzione della energia. Lo stesso studio comprendeva diverse misure dello scambio di gas durante gli esercizi e potè dimostrare una riduzione della soglia anaerobica, risultato consistente con numerosi altri studi, tra i quali quelli del gruppo di Vanness (Vanness, 2007), (Snell, 2013). La riduzione della soglia anaerobica durante un esercizio indica che per erogare la potenza di un watt, il soggetto usa meno ossigeno rispetto al controllo sano. Da questo si deduce che il sistema anaerobico viene usato più del dovuto, a discapito di quello aerobico. Questo tipo di utilizzo della energia è disfunzionale, perché il sistema anaerobico è poco efficiente e richiede lunghi periodi di recupero. Alcuni degli studi che hanno indagato questo fenomeno sono riassunti in figura 8. Alcuni di questi studi sono discussi in questo post.

Sistema immunitario

Komaroff ha citato velocemente diversi studi sulle anomalie del sistema immunitario in questi pazienti, alcuni dei quali di più di venti anni fa, e tuttavia ancora attuali (vedi figura 9). In particolare Komaroff ha ricordato la messe di dati sulla riduzione della attività citotossica delle NK. Una ridotta capacità delle NK di uccidere cellule invase da virus è stata dimostrata in più studi sulla ME/CFS. Per maggiori dettagli su questo argomento si vada a questo post.

Komaroff ha recuperato anche i lavori che dimostrarono nella ME/CFS la presenza di una variante a basso peso molecolare di Rnasi-L (solo 37kD di peso), diversa da quella presente nel controllo sano (83kD di peso), la quale è stata associata a una disfunzione di questo ramo della risposta antivirale (Suhadolnik et al., 1997). Per maggiori dettagli sull’argomento si vada a questo post. Komaroff si è poi soffermato sugli studi relativi alle citochine, ovvero i messaggeri con cui i leucociti (globuli bianchi) riescono a scambiarsi informazioni e a concertare la risposta immunitaria. In particolare ha discusso lo storico studio di Hornig e colleghi (Hornig M et al. 2015), al quale lui stesso ha partecipato, in cui fu dimostrato che nei pazienti con una durata della malattia inferiore ai tre anni i livelli delle 51 citochine esaminate erano maggiori rispetto al controllo sano, mentre per durate maggiori della patologia gli stessi livelli scendevano al di sotto della normalità (vedi figura 10). La deplezione delle citochine nelle ME/CFS di lunga durata non ha ricevuto tuttora una spiegazione, ma Komaroff ricorda la interpretazione ipotetica riportata nello studio stesso, ovvero che i linfociti, dopo una lotta di anni contro qualcosa di indefinito, arrivano ad uno stato di esaurimento. Questo fenomeno è stato in effetti già osservato nelle infezioni croniche (Utzschneider DT et al. 2013).

E’ stato molto interessante per me l’accenno di Komaroff a uno studio successivo in cui le stesse 51 citochine venivano misurate nel liquor, non nel sangue periferico. Infatti, in questo studio (Hornig M et al. 2016) l’attivazione immunitaria risulta persistente, ovvero non si registra lo stesso esaurimento con gli anni. In figura 11 si può vedere ad esempio il livello di CCL11, una citochina coinvolta nel reclutamento dei neutrofili, il quale è sensibilmente elevato nella ME/CFS e nella sclerosi multipla (MS), rispetto ai controlli sani.

Komaroff anticipa poi che un nuovo grande studio sulle citochine della Stanford University è stato presentato alla IACFS/ME con prove consistenti con una significativa attivazione del sistema immunitario. In particolare questo studio ha dimostrato l’elevazione di 17 citochine (di cui 13 sono proinfiammatorie) nel sangue periferico dei pazienti ME/CFS. Cosa ancora più importante, l’alterazione è tanto maggiore quanto più è grave il paziente (vedi figura 13). Un abstract dello studio è disponibile qui, a pagina 31.

Komaroff passa poi velocemente in rassegna gli studi sugli autoanticorpi nella ME/CFS, che sono riassunti in figura 14. Chi fosse in particolare interessato agli anticorpi anti-cardiolipina nella ME/CFS, può consultare questo post.

La conclusione di Komaroff per quaste sezione del suo seminario è che:

“Qualcosa ha attivato diversi rami del sistema immunitario. Non sappiamo di cosa si tratti, ma degli agenti infettivi potrebbero essere una spiegazione ragionevole. L’attivazione del sistema immunitario dentro o in prossimità del cervello, o in prossimità dei nervi che diramano dal cervello, può spiegare molti dei sintomi della ME/CFS” (vedi figura 15).

Il metabolismo energetico

Ho parlato estesamente dei nuovi studi sul metabolismo energetico nella ME/CFS in questo blog (vedi questa categoria), più di quanto abbia fatto Komaroff nel suo seminario, tuttavia il professore ha fornito la prima vera inaspettata indiscrezione sulle ricerche in corso, proprio in questa sezione del suo intervento. In particolare ha precisato che gli studiosi norvegesi attualmente impegnati nella sperimentazione del Rituximab nella ME/CFS, stanno conducendo, in parallelo, dei loro studi metabolici grazie ai quali avrebbero potuto far risalire la disfunzione metabolica a un qualche problema nel punto di congiunzione fra la glicolisi e il ciclo di Krebs, ovvero l’enzima piruvato deidrogenasi (PDH). Il PDH converte il piruvato in acetil-coenzima-A (vedi figura 16). Il difetto sarebbe dovuto a un autoanticorpo.

Il ruolo dell’intestino

Komaroff enumera velocemente i possibili legami tra patologie dell’intestino e la ME/CFS, e lo fa citando una recentissima revisione della letteratura scientifica sull’argomento, un lavoro della University of East Anglia (UK) (Navaneetharaja N et al. 2016) (vedi figura 17). I numeri parlano da soli, l’intestino ospita un numero di cellule 10 volte maggiore di quello di tutte le cellule del corpo, per un numero complessivo di geni di 5-8 milioni (gli esseri umani hanno solo 20 mila geni). Il microbioma interagisce con il nostro cervello sintetizzando neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA, acetilcolina). Inoltre sintetizza direttamente molecole infiammatorie (come le citochine e le prostraglandine) o ne induce la sintesi da parte del sistema immunitario intestinale. Creando un ambiente infiammatorio sulle pareti dell’intestino, ne aumenta la permeabilità, consentendo ai batteri e alle tossine da loro rilasciate di entrare nel circolo ematico. Per chi fosse interessato, questi argomenti sono stati discussi in modo più dettagliato in questo post.

La teoria del tutto

In conclusione Komaroff ricorda brevemente le caratteristiche del così detto “sickness behavior”, uno schema comportamentale che accompagna le malattie infettive, in cui il malato è indotto a ritirarsi in solitudine e a ridurre la sua attività (Moreau, 2008). E’ un comportamento che ha lo scopo di costringere il soggetto a riposarsi e ad avere pochi contatti sociali, così da garantire un recupero migliore e da evitare il contagio ad altre persone. Secondo Komaroff la ME/CFS è spiegabile come il cronicizzarsi del sickness behavior, a causa della persistenza di ciò che lo ha causato, che può essere una infezione cronica e/o un processo infiammatorio (ad esempio dovuto ad autoanticorpi) (vedi figura 18). Più precisamente Komaroff specifica che il sickness behavior è indotto in questi pazienti dal sistema immunitario innato del cervello (microglia). A completamento della ipotesi, aggiunge che affianco alle classiche cause infettive, sembra ormai possibile  coinvolgere nella patogenesi  anche la flora intestinale, che probabilmente svolge un qualche ruolo nel perpetuare l’infiammazione.

Komaroff precisa che la ME/CFS è definita in base a criteri clinici che probabilmente raggruppano malattie leggermente diverse fra lro, con sintomi simili ma cause diverse (figura 19).

Commento sulle infezioni

L’ipotesi di Komaroff non è nuova, anzi. La ME/CFS è nata proprio con questa ipotesi, per quello che mi risulta. Quando cominciai a studiare seriamente la patologia, per cercare di risolvere il mio caso, decisi che la prima cosa da fare sarebbe dovuta essere quella di cercare delle infezioni e, se trovate, provare a curarle. Questo mi avrebbe permesso di risolvere la malattia senza dover intraprendere la ricerca del meccanismo che produce i sintomi. Nel mio caso l’infezione è stata trovata, ed è plausibile, vista la sua natura, che alimenti i sintomi attraverso il meccanismo descritto da Komaroff. Nel complesso però bisogna dire che nel sangue periferico dei pazienti ME/CFS non sembrano esservi infezioni rilevabili (vedi questo post). Questo tuttavia sembra compatibile con l’ipotesi -proposta anche da Komaroff- che si tratti di infezioni neurotropiche (cioè del cervello) con bassa attività. In effetti diversi studi hanno dimostrato che la ricerca di virus nel sangue periferico non è in grado di rilevare la presenza di enterovirus, parvovirus, e herpesvirus nei tessuti (cervello, intestino, cuore) (IOM, 2015, pag. 159).

Commento sulla malattia di Lyme

Borrelia burgdorferi sensu lato è una infezione neurotropica (specialmente in Europa, dove è presente la specie B. garinii) e sembra in grado di sopravvivere vita natural durante nell’ospite, anche dopo trattamento antibiotico, in uno stato di latenza in cui il metabolismo dei batteri è molto lento (quasi bloccato) (Feng J et al 2014), (Embers, 2012), (Sharma, 2015). Tuttavia la sieroprevalenza di Borrelia nella ME/CFS è molto bassa, paragonabile a quella della popolazione generale (Pollark RJ, 1995), (Mawle AC, 1995). Quindi è improbabile che la ME/CFS sia dovuta a questo agente patogeno, se non in pochi, rari casi. Viceversa, solo circa un 13% di coloro che sperimentano i sintomi cronici della malattia di Lyme, soddisfa i criteri diagnostici della ME/CFS (Bujak DI, 1996). Quindi i pazienti ME/CFS con evidenza di contatto con Borrelia rappresentano un piccolo sottogruppo a cui il modello di Komaroff si potrebbe applicare abbastanza bene.

Commento sul sickness behavior

Il sickness behavior, come detto, è un modello comporamentale descritto in molti organismi durante la fase acuta di una infezione (Moreau, 2008) e sembra governato da un dialogo fra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale (Sankowski R et al. 2015). Proporre, come ha fatto Komaroff, il modello secondo cui la ME/CFS sia un sickness behavior cronico (sotteso da una infezione cronica o da una malattia immunitaria) è sicuramente interessante, ma presenta alcune difficoltà:

1. molte persone con infezioni croniche note (come la epatite C o l’HIV) o con malattie autoimmuni (sclerosi multipla, Lupus) non soddisfano i criteri per la ME/CFS;
2. il sickness behavior potrebbe spiegare una fatica centrale, ma non sembra associato a quella periferica.

Riguardo al secondo punto, ricordo che la fatica centrale è quella che si può ricondurre a disfunzioni del metabolismo cerebrale (dovute a infezioni, infiammazioni, traumi, lesioni etc) ed è presente ad esempio nel Parkinson, nella sclerosi multipla, nella depressione etc. La fatica periferica invece è legata a patologie esterne al sistema nervoso centrale, come miopatie, epatopatie, problemi cardiaci etc. A mio avviso nella ME/CFS abbiamo sia una fatica centrale che una fatica periferica, e per economia di pensiero, dobbiamo ipotizzare che la causa sia la stessa. In questo senso il sickness behavior non sembra adeguato a spiegare la fatica della ME/CFS, a meno che non si ammetta che un sickness behavior prolungato non possa influenzare il metabolismo cellulare con qualche tipo di segnaletica biologica al momento sconosciuta. Ma resterebbe comunque il problema che nelle malattie infettive croniche note e nelle malattie autoimmuni note la clinica della ME/CFS raramente è presente.

Io credo a questo punto che ci possa essere un meccanismo molto specifico, ancora non scoperto e forse con base genetica, che può trasformare in alcuni soggetti una malattia infettiva e/o immunitaria in ME/CFS.

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