Autoimmunità nella malattia di Lyme

Autoimmunità nella malattia di Lyme

Introduzione

Le sequele neurologiche della malattia di Lyme includono deficit cognitivi più o meno severi (che complessivamente prendono il nome di encefalopatia di Lyme) e varie forme di mielopatie e/o neuropatie periferiche. Nel complesso questi disturbi non rispondono alle cure antibiotiche attualmente in uso e non è chiaro se siano da attribuire a una persistenza dell’agente infettivo, a danni al tessuto nervoso, oppure a patologie immunitarie indotte dalla infezione (IOM, Institute of Medicine, 2011). In quello che segue propongo una mia revisione della letteratura (sicuramente incompleta) sulla autoimmunità nella malattia di Lyme.

La saga degli anticorpi anti-HSP60

Nel 1988, Sigal e colleghi trovarono che i sieri dei pazienti Lyme con sintomi neurologici presentavano IgM che si legavano ad assoni umani. Questo tipo di cross reattività era assente nel siero di pazienti Lyme privi di sintomi neurologici (Sigal, et al., 1988). Nel 1993, Dai et al. dimostrarono che un anticorpo monoclonale (H9724) specifico per la flagellina p-41 di Borrelia burgdorferi, cross-reagiva con assoni umani. In particolare, fu possibile identificare l’autoantigene che risultò essere la proteina HSP60 (Dai, et al., 1993). Nel medesimo anno fu verificato che il siero di pazienti con malattia di Lyme che cross-reagiva con gli assoni umani, si legava proprio alla proteina HSP60 (Sigal, 1993). Alcuni anni dopo, lo stesso gruppo di ricerca fu in grado di provare che l’anticorpo H9724 veniva di fatto internalizzato dalle cellule bersaglio, finendo per legarsi a un antigene intracellulare (Sigal, et al., 2001). Gli autori suggerirono che gli anti-HSP60 indotti dalla risposta immunitaria conto la flagellina p-41 – per mimetismo molecolare – abbiano un ruolo causale nella neuropatia periferica della malattia di Lyme.

Gli anti-gangliosidi

Nel liquido spinale di pazienti europei con neuroborreliosi è stata riportata una marcata risposta umorale contro il ganglioside GM1, tanto in IgM che in IgG (Weller, et al., 1992). In uno studio del 1993, il 29% dei pazienti con neuroborreliosi e il 59% dei pazienti con sifilide presentava una reattività in IgM contro i gangliosidi GM1, GD1b, e asialo-GM1. Questi autoanticorpi furono interpretati dagli autori o come una risposta a un danno del sistema nervoso prodotto dalla infezione, oppure come autoanticorpi prodotti per mimetismo molecolare a partire dalla risposta immunitaria sviluppata in origine contro l’agente patogeno (García-Moncó, et al., 1993). Nel 1995 lo stesso gruppo di ricerca fece un esperimento: indusse una risposta immunitaria contro antigeni non proteici di B. burgdorferi nei topi, e verificò che si sviluppavano IgM contro gli auto-antigeni asialo-GM1 e GM1. Viceversa, immunizzando i topi contro l’antigene asialo-GM1, induceva anticorpi contro B. burgdorferi. Questi risultati sperimentali furono interpretati come coerenti con una ipotesi di autoimmunità contro i gangliosidi indotta per mimetismo molecolare da antigeni non proteici di B. burgdorferi (Garcia-Monco, et al., 1995). Questa situazione è analoga a quella degli anticorpi anti-GM1 indotti da infezione da Campylobacter jejuni, dove l’origine della cross-reattività è stata ricondotta ai lipopolisaccaridi (LPS) del batterio, i quali presentano porzioni molecolari simili o identiche a quelle del ganglioside GM1. Si può osservare che la predominanza di anticorpi del tipo IgM suggerisce una loro sintesi indipendente dale cellule T, la qual cosa è del tutto coerente con il fatto che anticorpi contro antigeni non proteici sono spesso generati senza l’intervento delle cellule T. Gli anticorpi anti-gangliosidi sono comunemente associati a danni al sistema nervoso periferico.

Gli anti-cardiolipina

Anticorpi anti-cardiolipina sono stati riscontrati nei pazienti con malattia di Lyme, in particolar modo in quelli con problemi neurologici. In uno studio del 1988, 7/28 pazienti presentavano anti-cardiolipina del sierotipo IgM, mentre 4/28 presentavano anticorpi conto la cardiolipina del sierotipo IgG. I titoli più alti erano associati a sofferenze neurologiche maggiori (Mackworth-Young, et al., 1988). In un altro studio il 50% dei pazienti con neuroborreliosi presentava anticorpi del sierotipo IgG contro la cardiolipina (García-Moncó, et al., 1993). Gli anticorpi anti-cardiolipina reagiscono contro antigeni del sistema nervoso centrale (i fosfolipidi cefalina e sfingomielina) (Harris, EN, et al. 1984) e quindi – teoricamente – potrebbero essere legati causalmente ai disturbi cognitivi della encefalopatia di Lyme.

Gli anti-OspA e l’autoimmunità contro il cervello

Nel 2005, anticorpi contro la proteina di superficie A (OspA) di B. burgdorferi risultarono cross-reattivi con neuroni umani del cervello, del midollo spinale e dei gangli dorsali (Alaedini, et al., 2005). Nel 2010, anticorpi contro il sistema nervoso centrale furono rilevati in 41 su 83 (49,4%) pazienti Lyme con sintomi cronici, tanto sieropositivi che sieronegativi. Il siero dei pazienti conteneva anticorpi che attaccavano neuroni piramidali corticali  e neuroni dei gangli dorsali (Chandra, et al., 2010). Nel 2013 fu osservato che circa metà dei pazienti con sintomi cronici della malattia di Lyme e disfunzioni cognitive, presentavano anticorpi reattivi contro tessuti del sistema nervoso centrale (Jacek, et al., 2013).

La ME/CFS è diversa

Vale la pena osservare che il gruppo di Chandra ripetè lo stesso tipo di esame – per la ricerca di anticorpi anti-SNC – anche in 51 pazienti ME/CFS e scoprì che in questo caso non si riscontrava la presenza di attività del sistema immunitario contro il cervello (Ajamian, et al., 2015). Veniva così confermata una osservazione analoga di decenni addietro (Buchward D et al. 1991). Questo risultato potrebbe giustificare l’osservazione di alcuni autori secondo i quali le disfunzioni cognitive dei pazienti post-Lyme siano mediamente peggiori di quelle dei pazienti ME/CFS (Gaudino, 1997).

E le cellule T?

L’autoimmunità da autoanticorpi è solo metà della mela, quando si parla di autoimmunità. L’altra metà è rappresentata dalle cellule T autoreattive. Vale la pena osservare qui che in presenza di autoanticorpi è bene sospettare anche la presenza di cellule Th autoreattive, questo in virtù del meccanismo di attivazione delle cellule B. Ciò detto, alcuni studi suggeriscono la presenza di cellule T CD4+ che attaccano il sistema nervoso centrale, tanto nella Lyme acuta (Lünemann, et al., 2007), che in quela cronica (Martin, et al., 1988).

E allora?

Così come gli anticorpi contro un agente infettivo possono rimanare per anni o decenni, dopo che l’agente infettivo è stato sconfitto, allo stesso modo eventuali autoanticorpi indotti per errore durante la risposta immunitaria alla malattia di Lyme, potrebbero durare per alcuni anni (o per sempre) dopo che l’agente infettivo è scomparso. E’ difficile dire quale ruolo abbiano gli autoanticorpi e le cellule T autoreattive nella malattia di Lyme, ma è plausibile che siano responsabili – almeno in alcuni casi – dei sintomi cronici della malattia, e della mancata risposta agli antibiotici.

Ricercatori italiani che hanno pubblicato sulla ME/CFS

Ricercatori italiani che hanno pubblicato sulla ME/CFS

In questo post – che aggiornerò via via – elenco i ricercatori italiani (medici e non) che hanno pubblicato articoli scientifici sulla ME/CFS. I cognomi sono in ordine alfabetico.

Bassi Nicola. Laurea in Biologia, con un dottorato di ricerca in scienze reumatologiche. Attualmente lavora ad Oslo. Il suo CV. Ha pubblicato su autoimmunità e genetica nella ME/CFS (Ortega-Hernandez OD et al. 2009).

Bazzichi Laura. Reumatologa presso la U.O. di Reumatologia della Università degli Studi di Pisa. Ha pubblicato diversi lavori sulla ME/CFS, il più recente – in collaborazione con altri ricercatori europei – riguarda la sovra espressione di due enzimi mitocondriali nei pazianti ME/CFS della Reumatologia di Pisa (Ciregia F et al 2016). Questo studio è stato discusso in questo mio articolo e citato anche in questo.

Carlo-Stella Nicoletta. Laurea in Medicina, dottorato di ricerca in Immunogenetica. Ha pubblicato diversi studi sulla ME/CFS, tra cui ricordiamo un lavoro su polimorfismi di geni codificanti per citochine, in cui si dimostrava una associazione statistica fra varianti alleliche dei geni per il TNF e l’INF-gamma e la ME/CFS (Carlo-Stella N et al. 2006) e uno studio sulle caratteristiche demografiche dei pazienti italiani di ME/CFS (Carlo-Stella N et Cuccia M, 2009). Ha partecipato alla stesura dei Criteri di Consenso Internazionali (Carruthers BM et al. 2011) affianco a studiosi quali Nancy Klimas, Kenny De Meirleir, Lucinda Bateman, David Bell, e John Chia.

Ciregia Federica. Laureata in Biologia, con un dottorato di ricerca in Nuerobiolgia. Esperta di proteomica. Ha pubblicato – insieme alla prof. Bazzichi – il già citato lavoro sulla sovra espressione di due enzimi mitocondriali nei pazianti ME/CFS della Reumatologia di Pisa (Ciregia F et al 2016). Questo studio è stato discusso in questo mio articolo e citato anche in questo.

Memeo Lorenzo. Laurea in Medicina e specializzazione in Patologia Clinica. Insieme a Gabriella Timpanaro, ha contribuito a uno studio in cui il medico canadese Byron Hyde discute la sua ipotesi secondo la quale la ME sarebbe una infezione cronica da enterovirus e la CFS sarebbe invece un insieme di patologie varie (difetti del collagene, malattie mitocondriali, patologie cardiovascolari etc) che non sono state riconosciute e diagnosticati correttamente. Ci sono alcuni dati sperimentali, ma non si tratta di un articolo scientifico tradizionale. Memeo e la collega Gabriella Timpanaro hanno fornito delle biopsie gastriche per il gruppo di controllo. Infatti – secondo la teoria di Hyde – un modo per diagnosticare l’infezione da enterovirus cronica, ritenuta alla base della ME, sarebbe un esame infettivologico del tessuto gastrico. Lo studio si trova qui.

Pagnoni Giuseppe. Laureato in fisica, con un dottorato di ricerca in neuroscienze. Esperto in neuroimaging funzionale. Professore nell’area scientifico disciplinare di Fisiologia, presso la facoltà di Medicina e Chirurgia della Università di Modena e Reggio Emilia. Nel 2014 ha pubblicato un lavoro sulla disfunzione dei gangli della base nella ME/CFS (Miller AH et al. 2014). Ho discusso questo lavoro qui.

Tirelli Umberto. Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica, presso il CRO di Aviano. Ha pubblicato diversi lavori sulla ME/CFS fin dalla prima metà degli anni novanta. Tra questi ricordiamo uno studio sulle sottopopolazioni linfocitarie nei pazienti ME/CFS (Tirelli U et al, 1994) – che ho citato qui – e uno lavoro sull’impiego della metodologia PET cerebrale (Tirelli U et al. 1998) – di cui ho parlato qui.

Casi di coinvolgimento del tronco encefalico nella malattia di Lyme

Questo articolo è una parte di un articolo più grande (vedi qui) da cui ho estrapolato solo le sezioni che riguardano la Lyme.

Una malattia della materia bianca?

E’ interessante notare che le alterazioni al livello del tronco encefalico descritte nella ME/CFS (vedi qui) in generale non si ritrovano nella post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS), una condizione spesso assimilata alla ME/CFS (vedi questo post). In effetti uno studio SPECT del 1997 su 13 pazienti con sintomi cronici della malattia di Lyme, rivelò ipoperfusione principalmente in regioni fontali (corticali e sub-corticali) (Logigian EL et al. 1997). Alcuni anni dopo, Fallon e colleghi riportarono (metodo SPECT) ipoperfusione nella materia bianca dei lobi parietali e temporali in 11 pazienti con PTLDS (Fallon B et al. 2003), e osservarono che la patologia si configurava come un disturbo della materia bianca. Anche Donta  e colleghi riportarono – in uno studio SPECT su 183 pazienti Lyme con sintomi cronici – ipoperfusione nei lobi frontali, parietali e temporali (Donta ST et al. 2012). Uno studio PET del 2002 evidenziò la presenza di ipometabolismo nei lobi temporali, parietali e frontali (Newberg A et. al. 2002) e uno studio analogo del 2009 confermò l’ipometabolismo nei lobi temporali e parietali, e anche nelle più profonde aree limbiche (Fallon BA et al. 2009). Coerentemente, l’uso della risonanza magnetica spettroscopica nella neuroboreliosi, ha rilevato un incremento significativo del rapporto Cho/Cr nella materia bianca dei lobi frontali, in assenza di lesioni apprezzabili del parenchima (Ustymowicz A et al. 2004) e un caso analogo è stato descritto nel presente sito (vedi qui). Emerge dunque una differenza sostanziale tra le anomalie della ME/CFS – che riguardano il tronco encefalico – e quelle della PTLDS, che invece incidono essenzialmente su materia bianca e grigia dei lobi temporali e parietali. Questa differenza probabilmente è dovuta al fatto che, sebbene la PTLDS venga spesso superficialmente accostata alla ME/CFS, di fatto solo una piccola percentuale dei pazienti PTLDS soddisfa i criteri per la ME/CFS (il 13%, secondo una stima, Bujak DI, 1996).

Infezione diretta del tronco encefalico

Detto questo, è possibile però rintracciare in letteratura descrizioni di malattia di Lyme con un coinvolgimento del tronco encefalico in almeno cinque casi, che riporto nel seguito.

  1. L’autopsia di un uomo (NY, USA) con demenza progressiva e fatale a seguito di esposizione a B. burgdorferi, rivelò gliosi nella substantia nigra (mesencefalo), oltre che nel talamo. Il trattamento antibiotico portò a un miglioramento temporaneo, ma la malattia recidivò dopo la fine del trattamento e il paziente è deceduto (Waniek C et al. 1995).
  2. La risonanza encefalica di un uomo di 28 anni (NY, USA) dimostrò zone iperintense al livello dei peduncoli cerebellari e della regione dorsale del pons (i peduncoli cerebellari collegano il cervelletto al tronco encefalico). Le medesime regioni erano sede di ipermetabolismo (PET). L’uomo aveva sierologia positiva per B. burgdorferi, e l’esame del liquor dimostrò la produzione intratecale di anticorpi per il medesimo battere, oltre che bande oligoclonali e aumento delle proteine. Si decise di somministrare ceftriaxone in vena per 1.5 mesi. Inizialmente le lesioni progredirono, per risolversi un mese dopo. La sierologia rimase positiva, sebbene attenuata (Kalina P. et al. 2005). Interessante notare che i sintomi prominenti del paziente – prima dell’intervento – erano movimenti non coordinati (atassia) e fatica.
  3. Una donna di 64 annia si presenta all’osservazione dello specialista  (Arau, Svizzera) dopo due mesi di dolore nucale, disartria (difficoltà nell’articolare le parole), dismetria (difficoltà nell’eseguire i movimenti fini), fatica e disbasia (disturbi dell’andatura). La risonanza magnetica evidenziava zone iperintense al livello del mesencefalo, del cervelletto, dell’ipotalamo e del talamo. Il trattamento con ceftriaxone in vena risolse i sintomi e le lesioni cerebrali (Haene A 2009).
  4. Una donna di 28 anni si presentò all’ospeale di Zurigo (Svizzera) con una storia di febbre, fatica, mal di testa, dolore nucale, vertigini, perdita di peso e un episodio recente di morso di zecca (8 settimane prima). Gli esami rivelarono la sintesi di anticorpi conto proteine di B. burgdorferi nel siero (IgM per OspC e IgG per OspC, p18, VlsE) e nel liquor (IgM per OspC, p39, VlsE e IgG per VlsE e p41). La risonanza magnetica evidenziò regioni iperintense al livello del tronco encefalico (pons) e nei nervi vestibolari. Gli esami liquorali per virus neurotropici (EBV, CMV, HIV, HSV, VZV) erano negativi. I sintomi si risolsero dopo 3 settimane di ceftriaxone in vena (Farsha-Amacker NA et al. 2013).
  5. Una donna di 54 anni si presenta nel 2009 in un ospedale olandese per problemi di vertigini, di coordinamento nell’andatura (andatura atassica), perdita di udito, dimagrimento eccessivo. La risonanza magnetica dimostrò diverse aree iperintense nella materia bianca di ambo gli emisferi. Gli esami del sangue risultarono normali. In seguito la donna si trasferì negli Stati Uniti e nel 2011 fu esaminata da degli specialisti della Università di Pittsburg i quali evidenziarono una condizione di fatica e debolezza associati a nistagmo, problemi cognitivi, dismetria, deambulazione atassica, Babinski positivo bilateralmente. Una nuova risonanza magnetica (2011) confermava la presenza di lesioni nella materia bianca periventricolare di ambo gli emisferi, ma anche nel pons e nel cervelletto. Un esame del liquor rivelò un elevato livello di proteine (324 mg/dl, rif. 15-45), elevato livello di IgG (65.6, rif 0.8-7.7), bande oligoclnali (IgG index = 0.89, rif. <0.6), produzione intratecale di anticorpi contro B. burgdorferi, in particolare per  p18 (DbpA), p23 (OspC), p41 (flagellina), p58 (?). Tuttavia la PCR risultava negativa per questo battere, nel liquor. Esami infettivi per virus neurotropici tutti negativi. Negativi anche tutti gli anticorpi anti-neuronali testati. Sulla base di questi dati, e sentito il parere di un infettivologo, si decise di intraprendere un trattamento di un mese con ceftriaxone IV (2 g/die) che portò a risoluzione della atassia e della sordità, con un miglioramento nella fatica. Nel 2012 la paziente esegue una risonanza di controllo in cui risultano ancora presenti le lesioni evidenziate nel 2011, ma leggermente ridotte quelle del mesencefalo. La paziente risulta migliorata nei suoi sintomi neurologici, ma permane una condizione di fatica cronica e di deficit nella memoria breve (Verma V et al. 2014).

Nei casi 2, 3, 5 esiste una relativa sicurezza che le lesioni mesencefaliche fossero dovute a infezione diretta da parte di B. burgdorferi, infatti le stesse sono regredite (casi 2 e 3) o migliorate (caso 5), dopo somministrazione di ceftriaxone in vena. Il caso 1 è anomalo – in quanto il paziente è deceduto – e non è stato possibile confrontare le lesioni prima e dopo il trattamento. Nel caso 3 non è stata fatta una risonanza di controllo dopo il trattamento. Possiamo tuttavia concludere che:

  • l’infezione diretta del tronco encefalico da parte di B. burgdorferi è possibile, anche se altri studi sono necessari per confermare questa affermazione, e per indicare la prevalenza del fenomeno.

Ovviamente non è possibile escludere che le lesioni siano un prodotto indiretto della infezione, come per esempio l’effetto di autoanticorpi contro il tronco encefalico, o fenomeni infiammatori dovuti a citochine contenute nel flusso sanguigno e penetrate attraverso la barriera emato-encefalica. Se consideriamo gli studi SPECT (Logigian EL et al. 1997), (Fallon B et al. 2003), (Donta ST et al. 2012) e PET (Newberg A et. al. 2002), (Fallon BA et al. 2009) già citati, dovremmo dedurre che un interessamento del mesencefalo nella fase cronica della malattia di Lyme non sembra probabile. Eppure questa conclusione è affrettata, infatti tutti questi studi sono su popolazione USA, e noi sappiamo che l’interessamento del parenchima cerebrale è raro in caso di B. burgdorferi sensu stricto (la specie diffusa in USA), ed è invece più frequente nel caso della specie europea B. garinii (Ogrinc K et Maraspin V, 2015). Coerentemente, i casi 3, 4, 5 riguardano infezioni europee (Svizzera nei casi 2 e 3, Olanda nel caso 5). Per questi pazienti non abbiamo un follow-up negli anni successivi, ad eccezione del caso 5, in cui si riporta fatica cronica e deficit di memoria, insieme alla persistenza delle lesioni, quantunque parzialmente regredite dopo antibiotico. Il mio interesse per danni nel tronco encefalico in caso di malattia di Lyme nasce dal fatto che questo genere di danni è stato riscontrato nella ME/CFS (vedi qui) ed è associato a disfunzione dei gangli della base.

basal ganglia 3.png
Figura 1. Sezione coronale del cervello, all’altezza dei gangli della base. Ho evidenziato il putamen e il globo pallido, che compongono il nucleo lenticolare. Ho indicato altresì il talamo, il mesencefalo e il pons, già trattati in precedenza. Mesencefalo e midbrain sono sinonimi.

Il tronco encefalico

Il tronco encefalico è costituito essenzialemnte da tre strutture, il mesencefalo e il pons, che descrivo nel seguito (vedi figura 1), oltre che dalla medulla.

  • Mesencefalo, una struttura anatomica da cui partono importanti vie dopaminergiche, in contiguità spaziale con l’ipotalamo, che costituisce la centralina del sistema nervoso autonomo e del sistema endocrino. Dal mesencefalo si dirama il nervo cranico III, che controlla il movimento dei bulbi oculari, la apertura dell’iride, e le palpebre (Johns P 2014).
  • Pons, appena sotto il mesencefalo, raccoglie una enorme quantità di fasci nervosi ascendenti e discendenti. E’ l’origine di fasci ascendenti di neuroni colinergici, e di neuroni noradrenergici. Dal pons emergono il nervo craniale VII, coinvolto nei muscoli facciali e nella sensazione del gusto (Johns P 2014).

Mesencefalo, gangli della base e ME/CFS

Mesencefalo, gangli della base e ME/CFS

Questo articolo è una parte di un articolo più grande (vedi qui) da cui ho isolato solo le sezioni che riguardano la ME/CFS.

1.Il primo studio: mesencefalo nella ME/CFS

Nel 2014, un gruppo giapponese delle università di Osaka e di Tokyo, arruolò 9 soggetti con diagnosi di ME/CFS in uno studio in cui – per la prima volta in questo tipo di pazienti – si faceva uso di un particolare metodo diagnostico in grado di rilevare neuroinfiammazione (Nakatomi Y et al. 2014). La premessa teorica di questo metodo diagnostico è che:

  • le cellule immunitarie residenti nel cervello (microglia) aumentano l’espressione della proteina TSPO quando sono attivate (vuoi per una infezione, oppure a causa di un disturbo immunitario).
cervello sezione.jpg
Figura 1. Sezione sagittale del cervello. In rosso sono evidenziate le strutture anatomiche in cui è stata riportata una attivazione anomala della microglia nella ME/CFS. Figura tratta da questo sito, con modifiche. Midbrain sta per mesencefalo.

La molecola 11C-(R)-PK11195 si lega con alta specificità alla proteina TSPO, ed essendo radioattiva, costituisce un mezzo di contrasto ottimale per evidenziare aree di attivazione della microglia, tramite apparecchi PET (Chen MK et al. 2008). Ebbene, il gruppo giapponese, con questo metodo, ha rilevato uno stato di significativa attivazione della microglia (neuroinfiammazione), nelle aree del cervello indicate di seguito (e riportate in rosso in figura 1 e 2).

  1. Mesencefalo, una struttura anatomica da cui partono importanti vie dopaminergiche, in contiguità spaziale con l’ipotalamo, che costituisce la centralina del sistema nervoso autonomo e del sistema endocrino. Dal mesencefalo si dirama il nervo cranico III, che controlla il movimento dei bulbi oculari, la apertura dell’iride, e le palpebre (Johns P 2014).
  2. Pons, appena sotto il mesencefalo, raccoglie una enorme quantità di fasci nervosi ascendenti e discendenti. E’ l’origine di fasci ascendenti di neuroni colinergici, e di neuroni noradrenergici. Dal pons emergono il nervo craniale VII, coinvolto nei muscoli facciali e nella sensazione del gusto (Johns P 2014).
  3. Talamo, sopra il mesencefalo, contiene un gran numero di sinapsi, che collegano le fibre nervose ascendenti che raggiungono la corteccia. E’ la via di accesso alla corteccia. Nella parte posteriore ospita la ghiandola pineale, organo che rilascia la melatonina, un ormone che regola il ciclo sonno-veglia. Il talamo contiene uno strato di materia bianca (il nucleo intralaminare) che è coinvolto nello stato di veglia (Johns P 2014).
  4. Corteccia cingolata, si trova immediatamente sopra il corpo calloso (la congiunzione fra i due emisferi) ed è considerata parte del lobo limbico, il quale è coinvolto nei processi emotivi e nella memoria (Johns P 2014).
  5. Amigdala, si trova vicino al polo temporale, davanti all’ippocampo (figura 2). E’ coinvolta nelle risposte emotive, in particolare quelle che presentano una connotazione di collera, paura, ansia. Più precisamente, l’amigdala stabilisce il tipo di emozione da associare a una data situazione. Per svolgere questo compito integra informazioni di tipo sensorio e di tipo cognitivo provenienti dalla parte superiore del cervello. Le proiezioni dell’amigdala innervano poi l’ipotalamo, il mesencefalo e il pons, regolando la risposta del sistema nervoso autonomo in funzione delle circostanze (Johns P 2014).
  6. Ippocampo, è in stretta relazione anatomica con il ventricolo laterale, ed è lambito dal liquor in esso contenuto. E’ in contatto con l’amigdala (figura 2). E’ coinvolto nella formazione di nuove memorie, soprattutto quelle di tipo episodico (avvenimenti della propria vita), contiene mappe (strade, piazze, percorsi di montagna, disposizione degli ambienti negli edifici) e alcune delle memorie biografiche (Johns P 2014).
amygdala-2
Figura 2. Amigdala e ippocampo.

Il picco di captazione del radiolegante (e quindi di infiammazione) fu riportato al livello del nucleo intralaminare del talamo sinisto, una struttura anatomica coinvolta nel sistema di attivazione reticolare, che gioca un ruolo nello stato di veglia e nella consapevolezza (come detto sopra) (vedi figura 3). La lateralizzazione della infiammazione (con prevalenza a sinistra) rimane un fenomeno difficile da spiegare. La infimmazione della amigdala risultò inoltre direttamente proporzionale alla gravità dei sintomi cognitivi. Si osservi che le strutture anatomiche interesate sono vicine fra loro, sono prossime al piano sagittale (il piano di simmetria del corpo umano), e sono nella parte bassa del cervello.

left thalamus.png
Figura 3. Il talamo sinistro risulta la regione più colpita da neuroinfiammazione nello studio giapponese su 9 pazienti ME/CFS. Si vede anche però l’estensione della lesione infiammatoria nella parte alta del mesencefalo omolaterale.

3.Confronto con studi precedenti

Una disfunzione del mesencefalo era stata già indicata in diversi studi precedenti, nella ME/CFS. Ipoperfusione del tronco enecfalico (mesencefalo+pons+medulla) fu evidenziata con l’uso della SPECT (Costa DC et al. 1995), mentre l’ipometabolismo della medesima regione fu dimostrato 3 anni dopo in Italia, usando la PET (Tirelli U et al. 1998). Ed è interessante notare che in entrambi questi studi il difetto nel tronco enecefalico differenzia la ME/CFS dalla depressione (in cui il tronco enecefalico sembra intatto, a differenza delle regioni frontali, che risultano più gravemente colpite nella depressione che nella ME/CFS). Diversi anni dopo l’uso di una risonanza magnetica volumetrica ha permesso di rilevare una perdita consistente di volume nel tronco encefalico, e in particolare nel mesencefalo (Barden LR et al. 2010). Un quelche tipo di danno o di patologia del mesencefalo è dunque da considerare plausibile nella ME/CFS.

3.Il secondo studio: gangli della base nella ME/CFS

Un mese dopo la pubblicazione dello studio giapponese di cui ho parlato sopra, venne pubblicato un lavoro sul malfunzionamento dei gangli della base in 18 pazienti ME/CFS (Miller AH et al. 2014). I gangli della base sono costituiti principalmente da materia grigia posizionata in profondità nei due emisferi, organizzata in diverse strutture anatomiche coinvolte nella cognizione, nel comportamento e nel movimento. Il principale componente dei gangli della base è il corpo striato, a sua volta divisibile in nucleo lentiforme (un oggetto lenticolare che si trova tra l’amigdala e la parte superiore del ventricolo laterale) e nucleo caudato (una specie di C, che si collega al nucleo caudato a livello di una sua estremità) (figura 4). Il nucleo caudato si divide ancora in putamen (la parte più lontana dal piano sagittale) e il globo pallido, che è la parte più interna (vedi figura 5).

basal ganglia.png
Figura 4.I gangli della base nella loro collocazione all’interno del cervello (a destra) e nella loro divisione in corpo lenticolare e corpo caudato, a sinistra.
basal ganglia 3.png
Figura 5. Sezione coronale del cervello, all’altezza dei gangli della base. Ho evidenziato il putamen e il globo pallido, che compongono il nucleo lenticolare. Ho indicato altresì il talamo, il mesencefalo e il pons, già trattati in precedenza. Mesencefalo e midbrain sono sinonimi.

Da un punto di vista funzionale, il corpo caudato e il putamen costituiscono un organo unico (detto striatum) il quale si occupa di ricevere input dalla corteccia cerebrale, mentre il globo pallido è l’unità di output, che invia segnali al talamo (figura 5). In particolare il putamen rivece gli input motori, mentre il caudato riceve segnali dalla corteccia prefrontale, che riguardano aspetti cognitivi e comportamentali. Un difetto nel putamen si associa al parkinsonismo, mentre una disfunzione nel nucleo caudato è associata al disturbo ossessivo-compulsivo. La regione in cui il nucleo caudato si inserisce nel nucleo lenticolare prende il nome di striato ventrale, o anche nucleus accumbens. Questa struttura sembra implicata nella motiviazione, e svolge un ruolo nella dipendenza da sostanze (Johns P 2014).

basal-ganglia-4
Figura 6. Lo striatum (nucleo caudato e putamen) riceve segnali dalla coreccia, il globo pallido trasmette segnali al talamo. In particolare il putamen rivece gli input motori, mentre il caudato riceve segnali dalla corteccia prefrontale, che riguardano aspetti cognitivi e comportamentali.

Ebbene, lo studio di Miller dimostrò che nei pazienti ME/CFS si riscontrava una attivazione deficitaria nel caudato e nel globo pallido, tanto maggiore quanto maggiore è la fatica dei pazienti esaminati. Gli autori in particolare fanno notare che disfunzioni del globo pallido (e dei circuiti che partono da esso e finiscono nel talamo e nella corteccia prefrontale) sono note per essere associate alla ‘apatia’, ovvero alla incapacità di produrre pensieri. Gli autori sembrano, nelle loro argomentazioni, sfumare uno nell’altro i concetti di fatica e apatia. Nella ME/CFS la fatica è una cosa diversa, ha una componente fisica importante, però è possibile che la incapacità di produrre pensieri giochi un ruolo in alcuni soggetti, come nel mio caso, ad esempio: l’incapacità di formulare pensieri è stato il sintomo peggiore della mia malattia (e quello prodromico), e ha condizionato più di un decennio della mia vita. Al contrario del precedente studio, in cui l’infimmazione prevaleva nella parte sinistra del cervello, in questo articolo si parla di una disfunzione prevalentemente destra del globo pallido e del nucleo caudato (vedi figura 7) (Miller AH et al. 2014). Quello che possiamo osservare – in base alle nozioni teoriche introdotte e ai dati di questo studio – è che i gangli della base risultano compromessi nelle funzioni di input e di output dei processi cognitivi, ma non di quelli motori (figura 6). Vale la pena anche segnalare che uno degli autori dello studio Miller è italiano: si tatta del biofisico Giuseppe Pagnoni.

basal ganglia 5.png
Figura 7. Il nucleo caudto e il globo pallido sono disfunzionali nella ME/CFS, con disfunzione peggiore nell’emisfero destro (Miller AH et al. 2014).

4. Mesencefalo e gangli della base, il collegamento

L’attività dei gangli della base è facilitata dal neurotrasmettitore dopamina, il quale è fornito dal tratto nigrostriatrale, un fascio nervoso che si origina dal mesencefalo, in particolare dalla substantia nigra e si innesta nel putamen  (vedi figura 8). Questa semplice constatazione anatomica permette di trovare un nesso fra lo studio giapponese – che evidenziava una infiammazione del mesencefalo (Nakatomi Y et al. 2014) – e lo studio di Miller che ha invece riportato un ipofunzionamento dei gangli della base (Miller AH et al. 2014). In base a quanto visto sin qui, possiamo ipotizzare che:

  • un insulto infiammatorio a livello del mesencefalo nella ME/CFS determina un danno a livello del mesencefalo stesso (ipoperfusione, ipometaboismo e ipovolume) e un difetto funzionale dei gangli della base (meno evidente).

Nigro-striatal pathways.jpg
Figura 8. Il tratto nigrostriatrale parte dal mesencefalo (substantia nigra, SN) e raggiunge il putamen (PUT). In figura sono evidenziati anche i collegamenti fra il globo palliso (GP), il talamo (THA) e il nucleo sub-talamico (STN).

E’ interessante notare che un meccanismo patologico simile a quello indicato sopra è stato chiamato in causa per la malattia di Parkinson e per una serie di disturbi simili, che rientrano nella categoria dei parkinsonismi. Nella malattia di Parkinson la morte di neuroni dopaminergici nel mesencefalo impoverisce i gangli della base di dopamina, dando luogo a una serie di sintomi caratteristici: akinesia (povertà di movimenti), bradikinesia (lentezza dei movimenti), rigidità, tremore (nel 75% dei casi), apatia (i pensieri restano congelati) e altre alterazioni del pensiero (Johns P 2014). Recentemente si apprezza maggiormente anche il ruolo della disautonomia nella malattia di Parkinson (Goldstein DS 2014).

Risvegli

Risvegli

Dal libro ‘Awakenings‘, di Oliver Sacks:

“Alcuni dei pazienti avevano raggiunto una condizione di algida disperazione simile alla serenità: una disperazione perfettamente realistica, prima dell’arrivo della L-DOPA: erano consapevoli di essere condannati, e lo accettavano con tutto il coraggio e la dignità di cui erano capaci. Altri pazienti (e, forse, in qualche misura, tutti loro, nonostante la loro serenità apparente) manifestavano un sentimento di sdegno, rabbioso e impotente: erano stati derubati dei migliori anni della loro vita; erano consumati da un atroce senso di perdita e spreco irrimediabile; e bramavano un doppio miracolo – non solo una cura per la loro malattia, ma anche un impossibile risarcimento per la perdita delle loro vite. Volevano che fosse restituito loro il tempo perduto, che fosse permesso loro di risvegliarsi magicamente nel fiore degli anni.”

Ho tradotto liberamente, perché queste parole mi appartengono: potrei averle scritte io. Il film tratto da questo libro lo avrò visto centinaia di volte, durante la malattia. Mi ha fatto compagnia, come un sogno ricorrente, in questo lungo sonno. E ora leggere il libro è come adempiere una vecchia promessa. All’inizio pensavo che la condizione di quei pazienti rappresentasse una metafora di quello che stavo vivendo. E l’attrazione era puramente emotiva, basata su una risonanza affettiva con le storie di quei malcapitati. In seguito – studiando – la encefalite letargica è tornata a popolare i miei pensieri in un modo molto più concreto, e molto più vicino al substarto biologico della mia condizione.

Ho impiegato anni a capire che i miei tentativi miracolosi, e disastrosi allo stesso tempo, con agenti dopaminergici, ricalcavano – fatte salve le differenze – i tentativi pioneristici di Oliver Sacks con L-DOPA nei suoi pazienti. Ho dovuto aspettare anni perché un neurologo rilevasse segni di parkinsonismo, che in misura molto modesta mi hanno accompagnato per 15 anni. E ho dovuto aspettare anche molti anni per collegare la mia patologia a una ben precisa infezione neurotropica e a disordini immunitari. Così, un po’ alla volta, la mia simpatia per i pazienti post-encefalitici di Oliver Sacks, è diventata complicità e una sorta di fratellanza. Loro sono stati colpiti in modo ben più tragico di quanto lo sia stato io, e per molti versi in modo differente. Ma la loro dignitosa sopravvivenza, la loro lotta immobile (una lotta tutta interna, congelata), in attesa del risveglio, ha rappresentato un insegnamento in questo lungo viaggio. Allo stesso tempo, in tutti i miei tentativi, nell’aggiungere e nel togliere una sostanza, nel modificare i dosaggi, nel cercare il mio L-DOPA (usando a volte molecole con azione anche vagamente affine, come la selegilina o il pramipexolo) ero – più o meno consapevolmente – un imbranato e improvvisato epigono del dr. Malcom Sayer (l’alter ego cinematografico di Oliver Sacks).

La storia di Jennifer Brea

La storia di Jennifer Brea

Jennifer era una studentessa di dottorato ad Harvard, quando una malattia misteriosa ridusse drasticamente le sue capacità fisiche e cognitive, dstruggendo le sue aspirazioni, e rendendole difficile persino tenersi seduta su una sedia a rotelle. Quando i medici le diagnosticarono un disturbo da conversione, Jennifer cominciò a documentare con la telecamera le sue disavventure, e quelle di una intera comunità di pazienti, un mondo nascosto di milioni di persone sparse per il pianeta, confinate in una stanza o in un letto, a causa della ME/CFS. Dalle prime riprese amatoriali, il suo progetto è cresciuto fino alla realizzazione di un vero e proprio film, intitolato “Unrest“,  che sarà proiettato per la prima volta tra un paio di giorni, nell’ambito del Sundance Film Festival.

Jennifer Brea 2.jpg

Nel video che segue, il ‘TED talk’ di Jennifer Brea, registrato alcuni mesi fa. TED è una comunità di persone, di estrazione eterogenea, che diffondono le proprie idee attraverso brevi monologhi (sui 20 minuti in genere), detti appunto ‘TED talks’. Nel video, Jennifer descrive la sua storia, che intreccia con quella della patologia ME/CFS; inizia raccontando dell’esordio della sua malattia e della sua diagnosi di disturbo da conversione (la vecchia isteria), narra delle sue personali ricerche e sperimentazioni sulla ME/CFS, e finisce con una panoramica sulle ricerche scientifiche attualmente in corso sulla ME/CFS, da quelle metabolomiche (USA), al trial sul Rituximab (Norvegia), alla ricerca sugli autoanticorpi contro i recettori beta adrenergici e muscarinici della acetilcolina, in Germania.

Il video è in inglese, con sottotitoli in inglese, ma Giada Da Ros ha tempestivamente provveduto a trascrivere in italiano il testo del monologo. Il testo lo trovate scorrendo la pagina, sotto il video.

Jennifer Brea: CHE COSA SUCCEDE QUANDO HAI UNA MALATTIA CHE I MEDICI NON RIESCONO A DIAGNOSTICARE

Ciao.

Grazie.

[Jennifer Brea è sensibile al suono. Al pubblico in sala è stato chiesto di applaudire nello stile della lingua americana dei segni, in silenzio.]

Allora, 5 anni fa, questa ero io. Ero una studente di dottorato ad Harvard, e mi piaceva viaggiare. Mi ero appena fidanzata per sposare l’amore della mia vita. Avevo 28 anni, e come molti di noi quando siamo in buona salute, mi sentivo invincibile.

Poi un giorno ho avuto una febbre a 40,3 gradi. Probabilmente sarei dovuta andare dal medico, ma non sono mai stata malata in vita mia, e sapevo che di solito, se hai un virus, stai a casa, ti fai del brodo di pollo, in pochi giorni, tutto andrà bene. Ma questa volta non è andata bene. Dopo che mi è salita la febbre, per tre settimane ho sofferto sempre di vertigini, non riuscivo a uscire di casa. Finivo per sbattere contro gli stipiti delle porte. Dovevo aggrapparmi ai muri solo per arrivare al bagno. Quella primavera mi è venuta infezione dopo infezione, e ogni volta che andavo dal medico diceva che non c’era assolutamente niente che non andasse. Lui aveva i suoi test di laboratorio, che venivano fuori sempre normali. Tutto quello che avevo io erano i miei sintomi, che potevo descrivere, ma che nessun altro poteva vedere. So che suona sciocco, ma devi trovare un modo di spiegare queste cose a te stessa, e così ho pensato che forse stavo semplicemente invecchiando. Forse questo era quello che significava essere dall’altro lato dei 25 anni.

[risa]

Poi sono cominciati i sintomi neurologici. Qualche volta capitava che non riuscissi a disegnare il lato destro di un cerchio. Altre volte non ero in grado di parlare o di muovermi per nulla. Ho visto ogni tipo di specialista: medici di malattie infettive, dermatologi, endocrinologi, cardiologi. Ho anche visto uno psichiatra. Il mio psichiatra ha detto, “ è chiaro che sei veramente malata, ma con niente di psichiatrico. Spero che riescano a capire che cosa c’è che non va in te”.

Il giorno successivo, il mio neurologo mi ha diagnosticato un disordine di conversione. Mi ha detto che tutto – la febbre e il mal di gola, l’infezione nasale, tutti i sintomi gastrointestinali, neurologici e cardiaci – venivano causati da qualche trauma emozionale distante che non riuscivo a ricordare. I sintomi erano reali, ha detto, ma non avevano una causa biologica.

Io stavo facendo il tirocinio per essere una scienziata sociale. Avevo studiato statistica, teoria della probabilità, modeling matematico, design sperimentale. Ho sentito che semplicemente non potevo rifiutare la diagnosi del mio neurologo. Non sembrava vera, ma sapevo dal mio training che la verità spesso è contro-intuitiva, così facilmente oscurata da quello che vogliamo credere. Per cui ho dovuto considerare la possibilità che avesse ragione.

Quel giorno, ho condotto un piccolo esperimento. Sono tornata a casa a piedi per due miglia dallo studio del mio neurologo a casa mia, le mie gambe avvolte in uno strano tipo di dolore, quasi elettrico. Ho meditato su quel dolore, contemplando come la mia mente avrebbe possibilmente potuto generare tutto questo. Appena ho oltrepassato la porta, sono collassata. Il mio cervello e la mia spina dorsale stavano bruciando. Il mio collo era così rigido che non potevo toccare con il mento il torace, e il suono più debole – il frusciare delle lenzuola, mio marito che camminava a piedi nudi nella stanza accanto – potevano causare un dolore atroce. Avrei trascorso la maggior parte dei successivi due anni a letto.

Come ha fatto il mio medico a sbagliarsi così tanto? Ho pensato di avere una malattia rara, qualcosa che i medici non avevano mai visto. E quando sono andata online ho scoperto migliaia di persone in tutto il mondo che vivevano con gli stessi sintomi, ugualmente isolati, ugualmente non creduti. Alcuni potevano ancora lavorare, ma dovevano trascorrere le loro serate e weekend a letto, solo per potersi presentare il lunedì successivo. Dall’altro lato dello spettro, alcuni erano così malati che dovevano vivere in al buio completo, incapaci di tollerare il suono di una voce umana o il tocco di una persona amata.

Mi è stata diagnosticata la encefalomielite mialgica. Probabilmente l’avete sentita chiamare “sindrome da fatica cronica”. Per decenni, questo è un nome che ha significato che questa è stata l’immagine dominante per una malattia che può essere tanto seria quanto vedete qui. Il sintomo chiave che condividiamo tutti è che ogni qualvolta ci sforziamo – fisicamente, mentalmente – paghiamo e paghiamo duramente. Se mio marito esce a fare una corsa, potrà essere indolenzito per un paio di giorni. Se io provo a camminare per un isolato, potrei essere confinata a letto per una settimana. È una perfetta prigione personalizzata. Conosco ballerini classici che non possono ballare, commercialisti che non possono contare, studenti di medicina che non sono mai diventati medici. Non importa chi eri un tempo, non puoi più farlo. Sono 4 anni, e ancora non sono mai stata bene quanto il minuto prima in cui sono tornata a casa a piedi dallo studio del mio neurologo.

Si stima che circa dai 15 ai 30 milioni di persone in giro per il mondo abbiamo questa malattia. Negli Stati Uniti, da dove io vengo, si tratta di circa un milione di persone. Questo la rende circa 2 volte più comune della sclerosi multipla. Pazienti che possono vivere per decenni con la funzione fisica di qualcuno che ha l’insufficienza cardiaca congestizia. Il 25% di noi è confinato in casa o confinato a letto, e dal 75 al 85% di noi non può nemmeno lavorare part-time. Eppure i medici non ci curano e la scienza non si studia. Come mai una malattia così comune è così devastante è stata dimenticata dalla medicina?

Quando il mio medico mi ha diagnosticato il disordine di conversione stava invocando un lignaggio di idee sul corpo delle donne che sono vecchie oltre 2500 anni. Il medico romano Galeno pensava che l’isteria fosse causata dalla privazione sessuale in donne particolarmente passionali. I greci pensavano che l’utero letteralmente si prosciugasse e vagasse in giro per il corpo in cerca di umidità, premendo sugli organi interni – sì – causando sintomi da emozioni estreme, a vertigini, a paralisi. La cura era il matrimonio e la maternità.

Queste idee non sono fondamentalmente cambiate per diversi millenni fino agli anni Ottanta dell’Ottocento, quando i neurologi hanno cercato di modernizzare la teoria dell’isteria. Sigmund Freud ha sviluppato una teoria che la mente inconscia poteva produrre sintomi fisici quando aveva a che fare con ricordi o emozioni troppo dolorosi per la mente conscia da gestire. Convertiva queste emozioni in sintomi fisici. Questo significava che gli uomini potevano prendersi l’isteria, ma naturalmente erano ancora alle donne le più suscettibili.

Quando ho cominciato a investigare la storia della mia malattia, sono rimasta scioccata dallo scoprire quanto profondamente siano ancora radicate queste idee. Nel 1934, 198 medici, infermieri e lo staff del Los Angeles County General Hospital si sono ammalati seriamente. Avevano debolezza muscolare, rigidità al collo e alla schiena, febbre, tutti gli stessi sintomi che avevo io quando ho ricevuto per la prima volta la diagnosi. I medici pensavano che fosse una nuova forma di poliomelite. Da allora, ci sono stati più di 70 casi di epidemie documentate in giro per il mondo, di una malattia post-infettiva considerevolmente simile. Tutte queste epidemie tendevano a colpire in modo sproporzionale le donne, e nel tempo, quando i medici non riuscivano a trovare una causa per la malattia, hanno pensato che queste epidemie fossero isteria di massa.

Perché questa idea ha avuto così tanta capacità di resistenza? Io penso che abbia a che fare con il sessismo sicuramente, ma penso anche che fondamentalmente, i medici vogliano aiutare. Vogliono conoscere la risposta, e questa categoria permette ai medici di trattare quello che altrimenti sarebbe intrattabile, di spiegare le malattie che non hanno spiegazione. Il problema è che questo può causare vero danno. Negli anni Cinquanta del Novecento, uno psichiatra chiamato Eliot Slater ha studiato un gruppo di 85 pazienti a cui era stata diagnosticata l’isteria. 9 anni dopo, dodici di loro erano morti e 30 erano diventati disabili. Molti avevano patologie non diagnosticate come la sclerosi multipla, l’epilessia, il tumore al cervello. Nel 1980, l’isteria è stata ufficialmente rinominata disordine  di conversione. Quando il mio neurologo mi ha fatto quella diagnosi nel 2012, stava facendo eco alle parole di Freud, verbatim, e anche oggi, le donne sono da 2 a 10 volte più passibili di ricevere quella diagnosi.

Il problema con la teoria dell’isteria e di una malattia psicogenica è che non può mai essere provata. È per definizione l’assenza di prova, e nel caso della ME, le spiegazioni psicologiche hanno ostacolato la ricerca biologica. In tutto il mondo, la ME è una delle malattie meno finanziate. Negli Stati Uniti, spendiamo all’incirca ogni anno 2500 dollari per paziente di AIDS, 250 dollari per paziente di sclerosi multipla e solo 5 dollari all’anno per paziente di ME. Questo non è stato solo un fulmine. Io non sono stata solo sfortunata. L’ignoranza che circonda la mia malattia è stata una scelta, una scelta fatta dalle istituzioni che dovevano proteggerci.

Non sappiamo perché la ME qualche volta colpisce vari membri della famiglia, perché puoi svilupparla dopo praticamente ogni infezione, dagli enterovirus, al virus Epstein-Barr, alla febbre Q, o perché colpisce le donne ad un tasso dalle 2 alle 3 volte più degli uomini. Questo problema è molto più ampio della mia sola malattia. Quando all’inizio mi sono ammalata, vecchi amici si sono messi in contatto con me. Mi sono presto trovata parte di un gruppo di donne che erano nei loro tardi vent’anni i cui corpi stavano cadendo a pezzi. Quello che è stato impressionante e quanti problemi stavamo avendo nell’essere prese seriamente.

Ho saputo che a una donna con la scleroderma, una malattia autoimmune del tessuto connettivo, è stato detto per anni che era tutto nella sua testa. Fra il momento in cui è cominciato e la diagnosi, il suo esofago è stato così completamente danneggiato che non sarà più in grado di mangiare di nuovo. Di un’altra donna col cancro alle ovaie, a cui per anni è stato detto che era solo una menopausa precoce. Di un’amica del college, il cui tumore al cervello è stato mal diagnosticato per anni come ansietà.

Ecco perché questo mi preoccupa: dagli anni 50, il tasso di molte malattie autoimmuni è da duplicato a triplicato. Al 45% dei pazienti a cui alla fine viene diagnosticata una malattia autoimmune riconosciuta viene inizialmente detto che sono ipocondriaci. Come l’isteria dei tempi andati, questo ha tutto a che fare con il gender e con alle storie di chi crediamo. Il 75% dei pazienti di malattie autoimmuni sono donne, e in alcune malattie, addirittura il 90%. Sebbene queste malattie colpiscono in modo sproporzionale le donne, non sono malattie delle donne. La ME colpisce i bambini e la ME colpisce milioni di uomini. E, come mi ha detto un paziente, ci troviamo in una situazione senza via d’uscita — se sei una donna, ti viene detto che stai esagerando i tuoi sintomi, ma se sei un uomo ti viene detto di essere più forte, di stare su col morale. E per gli uomini può essere addirittura più difficile ricevere una diagnosi.

Il mio cervello non è più quello di una volta.

Ecco la parte buona: nonostante tutto, ho ancora speranza. Moltissime malattie un tempo erano pensate come psicologiche finché la scienza non ha scoperto i loro meccanismi biologici. I pazienti con l’epilessia potevano venire forzatamente ricoverati finché l’EEG non è stato in grado di misurare l’anormale attività elettrica nel cervello. La sclerosi multipla poteva venire mal diagnosticata come paralisi isterica finché la TAC e la risonanza magnetica non hanno scoperto lesioni al cervello. E recentemente, pensavamo che le ulcere allo stomaco fossero causate dallo stress, finché non abbiamo scoperto che l’H. pylori era il colpevole. La ME non ha mai potuto beneficiare del tipo di medicina che le altre malattie hanno avuto, ma questo sta cominciando a cambiare. In Germania, gli scienziati stanno cominciando a trovare evidenze di autoimmunità, e in Giappone, di infiammazione al cervello. Negli Stati Uniti, scienziati alla Stanford stanno trovando anormalità nel metabolismo energetico che sono distanti 16 deviazioni standard dal normale. E in Norvegia, i ricercatori stanno conducendo un trial clinico alla fase-3 su una farmaco per il cancro che in alcuni pazienti porta alla remissione completa.

Quello che pure mi dà speranza è la resilienza dei pazienti. Ci siamo uniti online, e abbiamo condiviso le nostre storie. Abbiamo divorato la ricerca che c’era. Abbiamo sperimentato su noi stessi. Siamo diventati i nostri stessi scienziati, i nostri stessi medici, perché abbiamo dovuto farlo. E lentamente ho aggiunto il 5% qui, il 5% lì, finché finalmente, in un giorno buono, sono stata in grado di uscire di casa. Devo ancora fare scelte assurde: sto seduta in giardino per 15 minuti o mi lavo i capelli oggi? Ma mi ha dato speranza che potrò essere curata. Avevo un corpo malato, questo è tutto. E con il giusto tipo di aiuto, forse un giorno potrò migliorare.

Ci siamo uniti con pazienti in giro per il mondo, e abbiamo cominciato a combattere. Abbiamo colmato il vuoto con qualcosa di meraviglioso, ma non è abbastanza. Non so ancora se sarò mai in grado di correre di nuovo, o camminare lunghe distanze, o fare una qualunque di quelle cose cinetiche che ora posso fare solo nei miei sogni. Ma sono anche riconoscente di quanto distante io sia arrivata. Il progresso è lento, ha i suoi alti e suoi bassi, ma miglioro un pochino ogni giorno.

Mi ricordo come ero quando ero bloccata in quella camera da letto, quando erano mesi da quando avevo visto il sole. Pensavo che sarei morta lì. Ma oggi sono qui, con voi, e questo è un miracolo.

Non so che cosa sarebbe capitato se non fossi stata una delle fortunate, se mi fossi ammalata prima di Internet, se non avessi trovato la mia comunità. Probabilmente mi sarei già tolta la vita, come molti altri hanno fatto. Quante vite avrebbero potute essere salvate, decenni fa, se avessimo posto le domande giuste? Quante vite potremmo salvare oggi se decidiamo di cominciare?

Anche una volta che la vera causa della mia malattia si sia scoperta, se non cambiamo le nostre istituzioni e la nostra cultura, faremo questo di nuovo a un’altra malattia. Vivere con questa malattia mi ha insegnato che la scienza e la medicina sono imprese profondamente umane. I medici, gli scienziati e i politici non sono immuni agli stessi preconcetti che colpiscono tutti noi.

Dobbiamo pensare in modi più sfumati alla salute delle donne. I nostri sistemi immunitari sono tanto un campo di battaglia per l’eguaglianza quanto il resto dei nostri corpi. Dobbiamo ascoltare le storie dei pazienti, e dobbiamo essere disposti a dire “non lo so”. “Non lo so” è una parola bellissima. “Non lo so” è dove comincia la scoperta. E se possiamo fare questo, se possiamo approcciare la grande vastità di tutto ciò che non sappiamo, e poi, piuttosto che temere l’incertezza, forse possiamo salutarla con un senso di meraviglia.

Grazie.

Grazie.

Traduzione in italiano di Giada Da Ros.

Nuove terapie per la ME/CFS?

Nuove terapie per la ME/CFS?

Nell’ultimo paragrafo si trova un riassunto schematico di quanto discusso nell’articolo.

Introduzione

Sulla scorta dello studio di Fluge e Mella, che ha ipotizzato una inibizione della funzione del piruvato deidrogenasi (PDH) ad opera (fra gli altri fattori) delle piruvato deidrogenasi chinasi 1, 2, 4 (PDK1, PDK2, PDK4) (vedi qui, qui e qui), ho cominciato a cercare possibili approcci terapeutici.

DCA, DADA.png
Figura 1. Sodio dicloroacetato (DCA) e diisopropilamina dicloroacetata (DADA).

Diisopropilamina dicloroacetata nella influenza

In un mio articolo ho raccontato come  una inibizione del PDH ad opera della PDK4 (simile quindi alla disfunzione metabolica descritta nei pazienti ME/CFS) sia stata descritta durante i primi sette giorni di infezione da virus della influenza A, nei topi (vedi qui). Ebbene, in quel contesto sono stati studiati due approcci terapeutici efficaci, che potrebbero essere utili nella ME/CFS: si tratta del sodio dicloroacetato (DCA) e della diisopropilamina dicloroacetata (DADA). Queste due molecole sono simili, o meglio (vedi figura 1) la seconda contiene la prima. Entrambe queste molecole inibiscono sia la PDK2 che la PDK4 (vedi figura 2) e nello studio sui topi migliorano il tasso di sopravvivenza alla influenza (Yamane K et al. 2014). Il DADA – in particolare – riporta alla normalità l’attività del piruvato deidrogenasi e il livello di ATP nei tessuti (figura 3). Il DADA è usato da oltre 50 anni in Giappone come trattamento di malattie epatiche, senza effetti avversi (distribuito con il nome di Liverall) (Kido H et al. 2016). Gli autori di questi studi raccomandano anche l’assunzione di L-carnitina durante l’influenza, la quale dovrebbe favorire l’ingresso degli acidi grassi nei mitocondri, come fonte alternativa di carburante per il ciclo del TCA (Kido H et al. 2016). Per quanto riguarda questa sostanza, una revisione della letteratura sulle patologie mitocondriali raccomanda 30-100 mg/kg/die distribuiti in varie dosi (Cohen B et Gold DR 2001).

pdk-inhibition

Figura 2. Capacità inibitoria di DCA e DADA su PDK2 e PDK4.

DADA effects.png
Figura 3. Effetto del DADA sulla attività del PDH (A) e sul livello di ATP in vari tessuti (B). La dose è di 100mg/kg/die per 14 giorni, a cominciare dalla inoculazione del virus della influenza A.

Sodio dicloroacetato nel difetto genetico del PDH

Difetti genetici nel PDH sono noti da molto tempo alla scienza, e per essi esistono alcune strategie terapeutiche che potrebbero essere tentate nella ME/CFS. Il DCA (di cui abbiamo parlato sopra) ha una struttura simile al piruvato, ed è indicato come trattamento di vari difetti mitocondriali, in particolare quelli del piruvato deidrogenasi (Stacpoole PW 1997). Il DCA è infatti in grado di aumentare l’attività del piruvato didrogenasi nei pazienti affetti da difetti genetici del PDH, e persino (in misura minore) nelle persone sane (figura 4) (Fouque F et al. 2003). I dosaggi utilizzati sono di 25-50mg/kg/die (Stacpoole PW 1997). Come abbiamo già indicato nel paragrafo precedente, il DCA agisce inibendo le PDK (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003).

DCA on PDH.png
Figura 4. Effetto del DCA nella attività enzimatica del PDH nelle persone sane (C) e in persone affette da errori genetici nel PDH (P1, P2, P3). La barra tratteggiata è l’attività del PDH senza farmaco, quella bianca è con il farmaco.

Nutrienti per il PDH

Esisitono diversi nutrienti coinvolti nel funzionamento del piruvato deidrogenasi: tiamina (vit B1), riboflavina (vit B2), niacina (vit B3), acido pantotenico (vit B5) e acido lipoico (Pieczenik SR et Neustadt J 2007). Per i dosaggi nei difetti genetici del piruvato deidrogenasi, si raccomandano 100-800 mg di vit B1, 400 mg di vit B2, 100-500 mg di vit B3 (Cohen B et Gold DR 2001), 5-1,200 mg/die di vit B5, 50-200 mg/die di acido alfa lipoico (Niyazov DM et al. 2016). Teoricamente queste sostanze potrebbero essere di beneficio anche nella ME/CFS.

Dieta chetogenica

Una dieta povera di carboidrati (dieta chetogenica) costringe i mitocondri a bruciare esclusivamente amminoacidi e acidi grassi. In questo caso è evidente che un difetto del piruvato deidrogenasi (che sia genetico oppure secondario, come nella ME/CFS e nella influenza) non costituisce più un ostacolo, venendo il PDH completamente aggirato dal metabolismo energetico. Questo tipo di alimentazione alternativa dei mitocondri avviene durante la privazione di cibo, l’allenamento strenuo e il diabete non trattato (Salvay JG 2004). Ma può essere anche indotta riducendo drasticamente il consumo di carboidrati. Questo tipo di alimentazione è stata proposta come trattamento nei difetti genetici del PDH (Wexler ID et al. 1997), (orpha.net). La supervisione di un medico è ovviamente necessaria per chi volesse tentare questo approccio terapeutico.

Conclusione

Riassumo schematicamente gli approcci terapeutici teoricamente utili contro il difetto del piruvato deidrogenasi (PDH) recentemente riscontrato nella ME/CFS:

  1. Sodio dicloroacetato (DCA) (25-50 mg/kg/die) inibisce le PDK aumentanto la funzione del PDH sia nei difetti genetici del PDH (Stacpoole PW 1997), (Fouque F et al. 2003) che nella disfunzione del PDH indotta dal sistema immunitario durante l’influenza (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003).
  2. Diisopropilamina dicloroacetata, è un equivalente del sodio dicloroacetato. Studiata nella disfunzione del PDH indotta dal sistema immunitario durante l’influenza (modello animale) (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003). Probabilmente le dosi andrebbero dimezzate rispetto al DCA, avendo peso molecolare doppio.
  3. L-carnitina, favorisce l’ingresso degli acidi grassi nei mitocondri. Questo processo non richiede l’intervento del PDH, quindi l’uso di L-carnitina (o acetil-L-carnitina) può essere di aiuto – teoricamente – nella ME/CFS. Nelle patologie mitocondriali si raccomandano 30-100 mg/kg/die distribuiti in varie dosi (Cohen B et Gold DR 2001).
  4. Tiamina (vit B1, 100-800 mg), riboflavina (vit B2, 400 mg), niacina (vit B3, 100-500 mg), acido pantotenico (vit B5, 5-1.200 mg) e acido alfa lipoico (50-200 mg) sono nutrienti che favoriscono le reazioni chimiche in cui è coinvolto il PDH (Pieczenik SR et Neustadt J 2007), (Cohen B et Gold DR 2001), (Niyazov DM et al. 2016).
  5. Una dieta povera di carboidrati può indurre il corpo a bruciare esclusivamente grassi e proteine nei mitocondri, saltando il PDH. Questa dieta è stata suggerita nel difetto genetico del PDH (Wexler ID et al. 1997), (orpha.net) e potrebbe teoricamente essere di beneficio nella ME/CFS.

L’influenza che non passa mai

L’influenza che non passa mai

Introduzione

In tre miei articoli precedenti (qui, qui e qui) – a commento del recente lavoro pubblicato da Fluge e colleghi (Fluge O et al. 2016) – ho descritto uno scenario in cui una funzione ridotta dell’enzima piruvato deidrogenasi (PDH) nei pazienti ME/CFS porta a una inefficiente sintesi di energia in seno al ciclo del TCA. La ridotta funzione del PDH è stata dedotta dalla presenza di un fenomeno di catabolismo degli amminoacidi, e dalla sovra espressione degli enzimi piruvato deidrogenasi kinasi (PDK), in particolare le isoforme 1, 2, 4. Ora la domanda è: cosa causa questa alterazione metabolica? Gli Autori, sulla scorta del loro successo terapeutico con il Rituximab, ipotizzano che un autoanticorpo possa – in alcuni pazienti – attivare o disattivare dei circuiti legati alla regolazione del metabolismo energetico. In quanto segue propongo uno scenario alternativo, basato su uno studio su topi con l’influenza.

Primo atto: influenza A e piruvato deidrogenasi

Nel 2014 un gruppo giapponese (Yamane K et al. 2014) ha inoculato il virus della influenza A (IAV) in topi da laboratorio, e nei 7 giorni successivi ha condotto uno studio sulle cavie malcapitate, simile a quello eseguito da Fluge e Mella sui pazienti ME/CFS, se non per il fatto che i topi sono stati sacrificati in modo da poter effettuare le misure direttamente nei tessuti. Come si vede in figura 1.A, l’attività del piruvato deidrogenasi si riduce col passare dei giorni nei vari tessuti esaminati, con la sola eccezione del cervello. Contestualmente (figura 1.B) anche il livello di ATP scende (ovunque, tranne che nel cervello). Questa prima parte dell’esperimento si può considerare equivalente alla prima parte dello studio di Fluge e Mella, quella che ho discusso qui. Cambia il tipo di misure effettuate, ma il risultato è lo stesso: il metabolismo energetico è depresso e si ha una perdita di attività del piruvato deidrogenasi.

pdh-e-atp
Figura 1. Attività dell’enzima piruvato deidrogenasi in vari tessuti (A) e concentrazione di ATP nei medesimi tessuti (B).

Secondo atto: piruvato deidrogenasi kinasi, il solito sospetto

Esattamente come Fluge e Mella, anche i ricercatori giapponesi si sono chiesti se una espressione genica insolitamente alta degli enzimi piruvato deidrogenasi kinasi (ce ne sono quattro, indicati PDK1, PDK2…) potesse essere responsabile della ridotta attività del piruvato deidrogenasi. Infatti questi quattro enzimi hanno proprio la funzione di inibire il pirvato deidrogenasi. Come si vede in figura 2, il PDK4 aumenta rapidamente col passare dei giorni sia nel cuore, che nei polmoni, così come nel fegato e nei muscoli scheletrici.

PDK4.png
Figure 2. Espressione del PDK4 in vari tessuti, in funzione dei giorni contati a partire dal momento in cui è stato inoculato il virus dell’influenza.

Questo secondo esperimento è simile agli esperimenti sulla espressione genica nelle cellule mononucleari del sangue periferico, effettuati dal gruppo di Fluge e Mella sui pazienti ME/CFS (qui). Anche in quel caso si è trovata una sovra espressione del PDK4, ma anche del PDK1 e 2, che invece nei topi sono normali. Comunque esiste una sovrapponibilità fra i due risultati.

Uomini e topi

In base a quanto visto, durante i primi 7 giorni dalla inoculazione del virus della influenza A, i topi cominciano a sviluppare una disfunzione metabolica simile a quella descritta da Fluge e Mella nei pazienti ME/CFS: un aumento del piruvato deidrogenasi kinasi si associa a una perdita di funzione del piruvato deidrogenasi e a un complessivo decadimento del metabolismo energetico. Questo cosa significa? E’ difficile trarre conclusioni, ma potremmo forse azzardare l’ipotesi che:

  • la alterazione metabolica descritta nella ME/CFS altro non è che quella che si verifica durante una infezione, a partire già dal primo giorno.

Poichè i primi anticorpi (classe IgM) si formano solo una o due settimane dopo l’inizio della infezione, possiamo escludere che le alterazioni osservate nei topi siano da imputare agli anticorpi. Gli stessi autori le attribuiscono a varie citochine (vei figura 3).

immunometabolismo
Figura 3. Il virus della influenza induce la sintesi di citochine che, a loro volta, attivano la sovra espressione di PDK che inibisce il piruvato deidrogenasi.

Questo significa che una possibile ipotesi per il difetto del piruvato deidrogenasi nella ME/CFS può essere semplicemente la presenza di una infezione cronica, in accordo con quanto suggerito da Antony Komaroff, fra gli altri (vedi qui). Ovviamente questa è solo una fra le tante ipotesi possibili.

E il rituximab?

Se gli anticorpi non c’entrano, allora perché il farmaco rituximab – che uccide le cellule B che esprimono il CD20 – ha un effetto terapeutico in più di metà dei pazienti ME/CFS? Questa è un’ottima domanda, se si potesse rispondere alla quale saremmo più vicini alla soluzione. Tuttavia si consideri che le cellule B non sono solo fabbriche di anticorpi, ma sono anche prensentatori di antigeni, produttrici di citochine (Frances E. Lund 2009) e rilasciano DNA mitocondriale (dati non pubblicati, anticipati da Anders Rosén in questo video, minuto 14:16) esattamente come i mastociti (Zhang et al. 2012). Si ritiene che il DNA mtocondriale sia fortemente infiammatorio (infatti assomiglia a quello di un batterio) e quindi potrebbe essere la causa di diversi disturbi (Zhang et al. 2012), tra cui anche magari la disregolazione del piruvato deidrogenasi. Quindi l’effetto del rituximab nella ME/CFS non è necessariamente legato alla presenza di autoanticorpi.

Conclusione

Abbiamo visto che l’alterazione metabolica recentemente ipotizzata nella ME/CFS (Fluge O et al. 2016) è presente anche durante i primi 7 giorni di una infezione virale. Quindi il detto comune secondo il quale “la CFS è come una influenza che non passa mai” sembra corretto anche da un punto di vista metabolico, e potrebbe avere un potere descrittivo ben più profondo di quanto si sia potuto immaginare fino ad oggi.


Donazione

Considera una donazione per sostenere questo blog.

€1,00

Mitocondri norvegesi, terzo atto: qualcosa nel sangue

Mitocondri norvegesi, terzo atto: qualcosa nel sangue

Per una lettura veloce andare direttamente ai paragrafi 7 e 8.

1.Introduzione

Nei precedenti due articoli (qui e qui) sul lavoro pubblicato da Fluge, Mella e collaboratori (Fluge et al. 2016) abbiamo visto che:

  • qualcosa induce l’espressione di una serie di meccanismi che riducono la funzione del piruvato deidrogenasi, costringendo i pazienti ME/CFS a bruciare amminoacidi al posto dello zucchero. Ma dei sistemi di compenso intervengono per cercare di riportare il metabolismo energetico alla normalità, senza riuscirci. I sistemi di compenso sono diversi fra maschi e femmine, ma il difetto metabolico a monte è lo stesso nei due sessi.

All scopo di individuare la molecola (o le molecole) a cui ricondurre l’origine di questa disfunzione, il gruppo di scienziati ha preparato delle colture di cellule umane provenienti da muscoli scheletrici, e le ha esposte al siero di 12 pazienti ME/CFS e di altrettanti controlli sani. Le colture cellulari sono state poi sotToposte a due tipi di misure:

  1. il livello di consumo di ossigeno (OCR, oxygen consumption rate), che indica il livello di attività dei mitocondri;
  2. il livello di acidificazione dello spazio extracellulare (ECAR, extracellular acidification rate) che è una misura surrogata del livello di acido lattico prodotto.

Entrambi i parametri sono stati misurati sia in presenza di glucosio, che in presenza di amminoacidi. Nel complesso sono state fatte misure in quattro condizioni sperimentali.

2.Primi due esperimenti: amminoacidi e glucosio

Le cellule muscolari a riposo – esposte al siero dei pazienti – e coltivate in presenza di amminoacidi, presentano un consumo di ossigeno maggiore delle cellule esposte al siero di controlli sani (figura1, B.I). Aggiungendo il glucosio (figura 1, B.II), la situazione non cambia: ancora la respirazione delle cellule muscolari esposte al siero dei pazienti è maggiore di quella delle cellule muscolari esposte al siero di controlli sani. La sintesi di acido lattico non differisce fra le cellule esposte a siero di pazienti e cellule esposte a siero di controlli sani (figura 1, D.I e D.II).

coltura celulare 2.jpg
Figura 1. Consumo di ossigeno e nei quattro esperimenti (B) e sintesi di acido lattico (D).

3.Terzo esperimento: blocco dell’enzima ATP sintasi

Il blocco dell’enzima ATP sintasi, il quale si occupa di convertire ADP in ATP alla fine della catena respiratoria, riduce drammaticamente il consumo di ossigeno in entrambe le colture, ma quella con siero di pazienti è meno colpita (figura 1, B.III). Vale la pena ricordare che la subunità beta dell’enzima ATP sintasi è sovra espressa nei pazienti ME/CFS (vedi qui), e questo potrebbe essere legato all’effetto benefico del siero dei pazienti in questo esperimento. La produzione di lattato in questo esperimento è maggiore nelle cellule esposte a siero di pazienti (figura 1, D.III).

4.Quarto esperimento: blocco della catena respiratoria

I ricercatori hanno esposto le colture cellulari a una molecola (la CCCP) che inibisce la catena respiratoria. Come forma di compenso le colture cellulari aumentano drasticamente il consumo di ossigeno ma la coltura esposta al siero ME/CFS consuma più ossigeno (figura 1, B.IV) e produce più lattato (figura 1, D.IV).

coltura celulare 3.jpg
Figura 2. Sottrazioni fra misure effettuate negli esperimenti su coltura cellulare.

5.Sottrazioni

I ricercatori hanno poi effettuato i seguenti calcloli, i cui risltati sono riportati in figura 2:

  • consumo di ossigeno dell’esperimento II meno quello dell’esperimento III (figura 2, E);
  • consumo di ossigeno dell’esperimento IV meno quello dell’esperimento III (figura 2, E);
  • produzione di acido lattico dell’esperimento II meno quello dell’esperimento I (figura 2, F);
  • produzione di acido lattico dell’esperimento III meno quello dell’esperimento II (figura 2, F);
  • produzione di acido lattico dell’esperimento IV meno quello dell’esperimento II (figura 2, F).

6.Cosa ci dicono questi esperimenti?

Non è immediato dedurre il significato di questi esperimenti, almeno per me. Tuttavia possiamo dire quanto segue.

  • Il consumo di ossigeno delle cellule muscolari esposte al siero dei pazienti è maggiore di quello del gruppo di controllo (esperimenti I-IV), e questo è apparentemente in disaccordo con quanto risulta dai test ergosirometrici nella ME/CFS, in cui il consumo di ossigeno sistemico – per watt erogato – è minore nei pazienti (Vanness, 2007), (Snell, 2013).
  • Stressando chimicamente la catena respiratoria (esperimenti III e IV) la produzione di acido lattico aumenta nella coltura esposta a siero di pazienti più di quanto non aumenti nel contollo. Forse questo è il dato più interessante, che potrebbe rispecchiare un blocco nel piruvato deidrogenasi indotto dal siero dei pazienti nella coltura cellulare.

7.Conclusioni

Gli esperimenti in vitro di Fluge e colleghi dimostrano che nel siero dei pazienti ME/CFS è presente un fattore X (non noto) che:

  1. aumenta la capacità delle cellule di consumare ossigeno;
  2. aumenta la produzione di lattato in condizioni di aumentato fabbisogno energetico (simulate in provetta con inibitori della catena respiratoria).

La prima osservazione può indicare – secondo gli autori – la presenza di meccanismi di compenso attivati da messaggeri chimici contenuti nel sangue dei pazienti, che potenziano l’attività mitocondriale. La seconda osservazione sperimentale è in accordo con lo studio di Armstrong, che non rileva un aumento del lattato basale (Armstrong CW et al. 2015), e con osservazioni del gruppo norvegese (non ancora pubblicate) che indicano un aumento significatico di lattato dopo esercizio, rispetto ai controlli sani. L’aumento di lattato a seguito di esercizio è ciò che ci si aspetterebbe in presenza di un blocco del piruvato deidrogenasi. Quindi il fattore X (o i fattori?) contenuto nel siero dei pazienti è responsabile di due azioni, apparentemente opposte: da un lato potenzia i mitocondri, dall’altro fa aumentare la produzione di lattato. Questo potrebbe voler dire che:

  • nel siero dei pazienti è presente sia la causa dell’inibizione del piruvato deidrogenasi, che un fattore di compenso, che cerca di porre rimedio al difetto metabolico.

Questa è solo una delle interpretazioni possibili, ovviamente. Aggiungo che un aumento significativo del lattato dopo attività fisiche blande era stato segnalato in un precedente studio su un solo paziente, realizzato dal paziente stesso (Mark Vink 2015).

8.Un possibile test

Come abbiamo visto, nella ME/CFS il lattato basale sembra normale (Armstrong CW et al. 2015) e lo studio di Fluge e Mella – qui discusso – conferma questa dinamica anche con esperimenti in vitro. Tuttavia, a seguito di stress energetici, la produzione di lattato aumenta più di quanto ci si aspetterebbe normalmente, come già dimostrato da un paziente/ricercatore (Mark Vink 2015) e come evidenziato anche nello studio di Fluge e Mella, in vitro. Allora ho pensato che un possibile test in grado di rilevare questa dinamica metabolica potrebbe essere la misura di lattato e ammonio nel test da sforzo ischemico dell’avambraccio. In questo test viene fatta contrarre ripetutamente una mano del paziente (con una pallina morbida), essendo il flusso sanguigno bloccato con laccio emostatico. Dopo l’esercizio (che dura un minuto), diversi prelievi venosi vengono fatti nei successivi 10 minuti, con il laccio ancora stretto. Questi prelievi forniscono la produzione locale di lattato da parte dei muscoli scheletrici (Livingstone C et al. 2001). In figura 3 potete vedere l’esame di un paziente: il livello basale di lattato è perfettamente nella media, ma dopo 3 minuti la curva (in rosso) si discosta dal valore medio e sale oltre il valore massimo (anche se di poco). Questo tipo di andamento è coerente con quanto evidenziato in vitro da Fluge e Mella, e con la loro ipotesi sul piruvato deidrogenasi.

img-20151109-wa0001
Figura 3. Curva lattato, dopo sforzo ischemico dell’avambraccio. In rosso il livello di acido lattico del paziente, che da un valore perfettamente normale, sale superando il valore massimo (anche se di poco).

In questo test si misura anche l’ammonio, come verifica del fatto che il paziente si sia ‘impegnato’ nell’esecuzione dello sforzo. Infatti l’ammonio è un prodotto del metabolismo energetico (specialmente anaerobico), secondo le seguenti reazioni:

  1. 2ADP –> ATP + AMP
  2.   AMP –> IMP + NH3

9.Il cavaluccio marino

Le misure di cui ho parlato in questo articolo sono state effettuate con il dispositivo Seahorse XFe96 della Agilent. Questo apparecchio permette di misurare in tempo reale il metabolismo energetico cellulare (ad esempio di linfociti) attraverso una misura del consumo di ossigeno (che fornisce una stima semplice del funzionamento mitocondriale) e la produzione di protoni (che si può ritenere una misura della glicolisi), in varie condizioni sprimentali. Video esplicativo.