Mesencefalo, gangli della base e ME/CFS

Questo articolo è una parte di un articolo più grande (vedi qui) da cui ho isolato solo le sezioni che riguardano la ME/CFS.

1.Il primo studio: mesencefalo nella ME/CFS

Nel 2014, un gruppo giapponese delle università di Osaka e di Tokyo, arruolò 9 soggetti con diagnosi di ME/CFS in uno studio in cui – per la prima volta in questo tipo di pazienti – si faceva uso di un particolare metodo diagnostico in grado di rilevare neuroinfiammazione (Nakatomi Y et al. 2014). La premessa teorica di questo metodo diagnostico è che:

• le cellule immunitarie residenti nel cervello (microglia) aumentano l’espressione della proteina TSPO quando sono attivate (vuoi per una infezione, oppure a causa di un disturbo immunitario).

La molecola 11C-(R)-PK11195 si lega con alta specificità alla proteina TSPO, ed essendo radioattiva, costituisce un mezzo di contrasto ottimale per evidenziare aree di attivazione della microglia, tramite apparecchi PET (Chen MK et al. 2008). Ebbene, il gruppo giapponese, con questo metodo, ha rilevato uno stato di significativa attivazione della microglia (neuroinfiammazione), nelle aree del cervello indicate di seguito (e riportate in rosso in figura 1 e 2).

1. Mesencefalo, una struttura anatomica da cui partono importanti vie dopaminergiche, in contiguità spaziale con l’ipotalamo, che costituisce la centralina del sistema nervoso autonomo e del sistema endocrino. Dal mesencefalo si dirama il nervo cranico III, che controlla il movimento dei bulbi oculari, la apertura dell’iride, e le palpebre (Johns P 2014).
2. Pons, appena sotto il mesencefalo, raccoglie una enorme quantità di fasci nervosi ascendenti e discendenti. E’ l’origine di fasci ascendenti di neuroni colinergici, e di neuroni noradrenergici. Dal pons emergono il nervo craniale VII, coinvolto nei muscoli facciali e nella sensazione del gusto (Johns P 2014).
3. Talamo, sopra il mesencefalo, contiene un gran numero di sinapsi, che collegano le fibre nervose ascendenti che raggiungono la corteccia. E’ la via di accesso alla corteccia. Nella parte posteriore ospita la ghiandola pineale, organo che rilascia la melatonina, un ormone che regola il ciclo sonno-veglia. Il talamo contiene uno strato di materia bianca (il nucleo intralaminare) che è coinvolto nello stato di veglia (Johns P 2014).
4. Corteccia cingolata, si trova immediatamente sopra il corpo calloso (la congiunzione fra i due emisferi) ed è considerata parte del lobo limbico, il quale è coinvolto nei processi emotivi e nella memoria (Johns P 2014).
5. Amigdala, si trova vicino al polo temporale, davanti all’ippocampo (figura 2). E’ coinvolta nelle risposte emotive, in particolare quelle che presentano una connotazione di collera, paura, ansia. Più precisamente, l’amigdala stabilisce il tipo di emozione da associare a una data situazione. Per svolgere questo compito integra informazioni di tipo sensorio e di tipo cognitivo provenienti dalla parte superiore del cervello. Le proiezioni dell’amigdala innervano poi l’ipotalamo, il mesencefalo e il pons, regolando la risposta del sistema nervoso autonomo in funzione delle circostanze (Johns P 2014).
6. Ippocampo, è in stretta relazione anatomica con il ventricolo laterale, ed è lambito dal liquor in esso contenuto. E’ in contatto con l’amigdala (figura 2). E’ coinvolto nella formazione di nuove memorie, soprattutto quelle di tipo episodico (avvenimenti della propria vita), contiene mappe (strade, piazze, percorsi di montagna, disposizione degli ambienti negli edifici) e alcune delle memorie biografiche (Johns P 2014).

Il picco di captazione del radiolegante (e quindi di infiammazione) fu riportato al livello del nucleo intralaminare del talamo sinisto, una struttura anatomica coinvolta nel sistema di attivazione reticolare, che gioca un ruolo nello stato di veglia e nella consapevolezza (come detto sopra) (vedi figura 3). La lateralizzazione della infiammazione (con prevalenza a sinistra) rimane un fenomeno difficile da spiegare. La infimmazione della amigdala risultò inoltre direttamente proporzionale alla gravità dei sintomi cognitivi. Si osservi che le strutture anatomiche interesate sono vicine fra loro, sono prossime al piano sagittale (il piano di simmetria del corpo umano), e sono nella parte bassa del cervello.

3.Confronto con studi precedenti

Una disfunzione del mesencefalo era stata già indicata in diversi studi precedenti, nella ME/CFS. Ipoperfusione del tronco enecfalico (mesencefalo+pons+medulla) fu evidenziata con l’uso della SPECT (Costa DC et al. 1995), mentre l’ipometabolismo della medesima regione fu dimostrato 3 anni dopo in Italia, usando la PET (Tirelli U et al. 1998). Ed è interessante notare che in entrambi questi studi il difetto nel tronco enecefalico differenzia la ME/CFS dalla depressione (in cui il tronco enecefalico sembra intatto, a differenza delle regioni frontali, che risultano più gravemente colpite nella depressione che nella ME/CFS). Diversi anni dopo l’uso di una risonanza magnetica volumetrica ha permesso di rilevare una perdita consistente di volume nel tronco encefalico, e in particolare nel mesencefalo (Barden LR et al. 2010). Un quelche tipo di danno o di patologia del mesencefalo è dunque da considerare plausibile nella ME/CFS.

3.Il secondo studio: gangli della base nella ME/CFS

Un mese dopo la pubblicazione dello studio giapponese di cui ho parlato sopra, venne pubblicato un lavoro sul malfunzionamento dei gangli della base in 18 pazienti ME/CFS (Miller AH et al. 2014). I gangli della base sono costituiti principalmente da materia grigia posizionata in profondità nei due emisferi, organizzata in diverse strutture anatomiche coinvolte nella cognizione, nel comportamento e nel movimento. Il principale componente dei gangli della base è il corpo striato, a sua volta divisibile in nucleo lentiforme (un oggetto lenticolare che si trova tra l’amigdala e la parte superiore del ventricolo laterale) e nucleo caudato (una specie di C, che si collega al nucleo caudato a livello di una sua estremità) (figura 4). Il nucleo caudato si divide ancora in putamen (la parte più lontana dal piano sagittale) e il globo pallido, che è la parte più interna (vedi figura 5).

Da un punto di vista funzionale, il corpo caudato e il putamen costituiscono un organo unico (detto striatum) il quale si occupa di ricevere input dalla corteccia cerebrale, mentre il globo pallido è l’unità di output, che invia segnali al talamo (figura 5). In particolare il putamen rivece gli input motori, mentre il caudato riceve segnali dalla corteccia prefrontale, che riguardano aspetti cognitivi e comportamentali. Un difetto nel putamen si associa al parkinsonismo, mentre una disfunzione nel nucleo caudato è associata al disturbo ossessivo-compulsivo. La regione in cui il nucleo caudato si inserisce nel nucleo lenticolare prende il nome di striato ventrale, o anche nucleus accumbens. Questa struttura sembra implicata nella motiviazione, e svolge un ruolo nella dipendenza da sostanze (Johns P 2014).

Ebbene, lo studio di Miller dimostrò che nei pazienti ME/CFS si riscontrava una attivazione deficitaria nel caudato e nel globo pallido, tanto maggiore quanto maggiore è la fatica dei pazienti esaminati. Gli autori in particolare fanno notare che disfunzioni del globo pallido (e dei circuiti che partono da esso e finiscono nel talamo e nella corteccia prefrontale) sono note per essere associate alla ‘apatia’, ovvero alla incapacità di produrre pensieri. Gli autori sembrano, nelle loro argomentazioni, sfumare uno nell’altro i concetti di fatica e apatia. Nella ME/CFS la fatica è una cosa diversa, ha una componente fisica importante, però è possibile che la incapacità di produrre pensieri giochi un ruolo in alcuni soggetti, come nel mio caso, ad esempio: l’incapacità di formulare pensieri è stato il sintomo peggiore della mia malattia (e quello prodromico), e ha condizionato più di un decennio della mia vita. Al contrario del precedente studio, in cui l’infimmazione prevaleva nella parte sinistra del cervello, in questo articolo si parla di una disfunzione prevalentemente destra del globo pallido e del nucleo caudato (vedi figura 7) (Miller AH et al. 2014). Quello che possiamo osservare – in base alle nozioni teoriche introdotte e ai dati di questo studio – è che i gangli della base risultano compromessi nelle funzioni di input e di output dei processi cognitivi, ma non di quelli motori (figura 6). Vale la pena anche segnalare che uno degli autori dello studio Miller è italiano: si tatta del biofisico Giuseppe Pagnoni.

4. Mesencefalo e gangli della base, il collegamento

L’attività dei gangli della base è facilitata dal neurotrasmettitore dopamina, il quale è fornito dal tratto nigrostriatrale, un fascio nervoso che si origina dal mesencefalo, in particolare dalla substantia nigra e si innesta nel putamen  (vedi figura 8). Questa semplice constatazione anatomica permette di trovare un nesso fra lo studio giapponese – che evidenziava una infiammazione del mesencefalo (Nakatomi Y et al. 2014) – e lo studio di Miller che ha invece riportato un ipofunzionamento dei gangli della base (Miller AH et al. 2014). In base a quanto visto sin qui, possiamo ipotizzare che:

• un insulto infiammatorio a livello del mesencefalo nella ME/CFS determina un danno a livello del mesencefalo stesso (ipoperfusione, ipometaboismo e ipovolume) e un difetto funzionale dei gangli della base (meno evidente).

E’ interessante notare che un meccanismo patologico simile a quello indicato sopra è stato chiamato in causa per la malattia di Parkinson e per una serie di disturbi simili, che rientrano nella categoria dei parkinsonismi. Nella malattia di Parkinson la morte di neuroni dopaminergici nel mesencefalo impoverisce i gangli della base di dopamina, dando luogo a una serie di sintomi caratteristici: akinesia (povertà di movimenti), bradikinesia (lentezza dei movimenti), rigidità, tremore (nel 75% dei casi), apatia (i pensieri restano congelati) e altre alterazioni del pensiero (Johns P 2014). Recentemente si apprezza maggiormente anche il ruolo della disautonomia nella malattia di Parkinson (Goldstein DS 2014).