Deficienza di AMP deaminasi

Premessa: AMP deaminasi e ciclo delle purine

L’enzima AMP deaminasi si occupa di degradare la adenosina monofosfato (AMP)  in inosina monofosfato (IMP), che a sua volta viene inviata a un percorso metabolico (detto ciclo delle purine) che sintetizza fumarato, una molecola che alimenta il ciclo di Krebs (Sabina RL, et al. 1984). Una riduzione della funzione di questo enzima produce dunque una riduzione di IMP e in definitiva di fumarato, e un accumolo di AMP. Quest’ultimo porta a sua volta aun accumulo di adenosina, che è un vasodilatatore (vedi figura 1).

Esisitono tre versioni dell’enzima AMP deaminasi (AMPD1, AMPD2, AMPD3), i quali sono espressi in modo diverso a seconda dei tessuti (vedi figure 2, 3, 4). Qui ci occuperemo del AMPD1 – che è espresso esclusivamente nei muscolo scheletrici – il cui difetto genetico porta ad una malattia fenotipicamente sovrapponibile alla sindrome da fatica cronica (ME/CFS).

Deficienza di AMP deaminasi, sintomi e test

Difetti genetici nell’enzima AMP deaminasi specifico dei muscoli (ovvero l’AMP deaminasi 1, AMPD1) sono associati a una patologia caratterizzata da fatica muscolare, mialgie e deficit cognitivi. Questi sintomi sono acuiti dallo sforzo, o si manifestano esclusivamente dopo lo sforzo. La malattia è caratterizzata da un aumento della produzione di adenosina e una riduzione di IMP dopo sforzo (vedi tabelle 1 e 2), con una normale sintesi di lattato e una ridotta sintesi di ammonio. Può esservi un modesto aumento del CPK (Sabina RL, et al. 1984). La malattia fu descritta per la prima volta nel 1978, attraverso la ricerca diretta dell’enzima nel tessuto muscolare di 5 persone con facile affaticabilità (Fishbein WN et al. 1978). Da allora la patologia si riscontra nel 2% delle biopsie muscolari e la gravità sembra molto variabile da soggetto a soggetto, da persone asintomatiche a persone con una serie di sintomi neuromuscolari (Morisaki T et al. 1992). Sebbene la malattia sia di origine genetica, è stata descritta anche una manifestazione dovuta a cause epigenetiche. In ogni caso la diagnosi può essere sospettata quando il test da sforzo ischemico dell’avambraccio evidenzia una ridotta sintesi di ammonio, associata a normale produzione di lattato (Fishbein WN 1985).

	Riposo (adenosina)	post sforzo (adenosina)
CFS/ME (siero, ug x h/ml, media, maschi)	23996363.64	–
Controllo (siero, ug x h/ml, media, maschi)	54217222.22	–
AMPdd (muscolo, nano moli per micro moli di  creatina, mediana)	0.12	0.79 (p<0.05)
Controllo (muscolo, nano moli per micro moli di  creatina, mediana)	0.17	0.23

Tabella 1. Nella AMP deaminasi deficiciency (AMPdd) si ha una adenosina leggermente ridotta a riposo, con un aumento anomalo dopo sforzo (Sabina RL, et al. 1984). Nella CFS la adenosina a riposo è analogamente ridotta (Naviaux R et al. 2016).

	Riposo (IMP)	post sforzo (IMP)
CFS/ME (siero, ug x h/ml, media, maschi)	3789.55	–
Controllo (siero, ug x h/ml, media, maschi)	8911.67	–
AMPdd (muscolo, nano moli per micro moli di creatina, mediana)	0.07	4.1 (p<0.05)
Controllo (muscolo, nano moli per micro moli di creatina, mediana)	0.38	51.6

Tabella 2. Nella AMPdd l’IMP è ridotto sia a riposo che (in maniera molto più consistente) dopo esercizio (Sabina RL, et al. 1984). Nella CFS l’IMP è ridotto a riposo (Naviaux R et al. 2016).

	Riposo (AMP)	post sforzo (AMP)
CFS/ME (siero, ug x h/ml, media, maschi)	49439.13	–
Controllo (siero, ug x h/ml, media, maschi)	60090.48	–
AMPdd (muscolo, nano moli per micro moli di creatina, mediana)	0.89	1.09
Controllo (muscolo, nano moli per micro moli di creatina, mediana)	0.49	0.57

Tabella 3. Nella AMPdd l’AMP è aumentata sia a riposo che (in maniera molto più consistente) dopo esercizio (Sabina RL, et al. 1984). Nella CFS l’AMP è ridotta a riposo (Naviaux R et al. 2016).

Deficienza di AMP deaminasi, difetto genetico

Nel 1992 Morisaki individuò il principale difetto genetico associato al malfunzionamento dell’enzima AMP deaminasi e potè pertanto associare la patologia qui discussa con questo difetto. Si tratta della sostituzione di una citosina (C) con una timina (T) nella posizione 34 del gene AMPD1 (rs17602729). Questa sostituzione produce un enzima troncato, che non funziona (Morisaki T et al. 1992). Tutti i suoi pazienti erano omozigoti per questa mutazione, mentre la condizione di eterozigosi (CT) era presente nel 12% del controllo sano caucasico. Sebbene la variante CT sia associata a ridotta funzionalità enzimatica rispetto alla variante CC (Norman B et al. 1998), si ritiene che solo la omozigosi possa essere patogenica, tuttavia in almeno uno studio alcuni soggetti con la patologia erano portatori della mutazione in un solo allele (Fisher H et al. 2007), quindi la questione rimane dubbia. Comunque, in generale il 2% della popolazione caucasica è omozigote per la mutazione e il 20% è eterozigota, e i portatori di questa mutazione, anche solo in eterozigosi, sono maggiormente soggetti alla facile affaticabilità. Inoltre gli atleti che eccellono in sport di sprint e potenza (sforzi anaerobici) hanno una bassa frequenza di eterozigosi CT rispetto alla popolazione generale e frequenza nulla della omozigosi TT  (Gineviciene V et al. 2014). E’ interessante notare tuttavia che l’eterozigosi CT risulti protettiva nei confronti di patologie cardiache e coronariche (Loh E et al. 1999), (Anderson JL et al. 2000). Nel mio caso, io risulto portatore della eterozigosi CT (vedi figura 5). Sono portatore anche di un’altra mutazione in eterozigosi, della quale non si conosce attualmente il significato patologico (ammesso ce ne sia uno).

Deficienza di AMP deaminasi, ruolo della adenosina nella fatica

Abbiamo visto che la deficienza di AMP deaminasi comporta un aumento di adenosina e questo potrebbe essere responsabile del ‘crash’ post-sforzo dei pazienti con questa patologia. Infatti, l’adenosina è una molecola che presenta diversi recettori in vari tessuti. Se in particolare stimola il recettore A2a, la conseguenza è vasodilatazione (calo pressorio) (McVey MJ et al. 1999) e depressione del sistema dopaminergico nel sistema nervoso centrale (Schiffmann SN et al. 2007).

Deficienza di AMP deaminasi e ME/CFS

Data la presenza di fatica post sforzo, mialgia e deficit cognitivi nella deficienza di AMP deaminasi, mi sono chiesto se la mutazione C->T nella posizione 34 del gene AMPD1 possa essere confusa con una ME/CFS oppure possa costituire un fattore predisponente a sviluppare la ME/CFS. Come prima cosa ho confrontato la concentrazione di adenosina, IMP e AMP nella ME/CFS con quelle dei pazienti con deficienza di AMP deaminasi (tabelle 1, 2, 3). Ho utilizzato a questo scopo i dati grezzi dello studio Naviaux e quello che risulta è una concordanza in termini di adenosina (tabella 1) e IMP (tabella 2) (ridotte, a riposo, in entrambe le patologie) e una discordanza per la AMP, ridotta nella ME/CFS e aumentata nella deficienza di AMPD, a riposo (tabella 3). Quindi le due patologie non coincidono. Inoltre un gruppo italiano ha indagato proprio il gene ADMP in un gruppo di 17 pazienti italiani di ME/CFS, senza trovare una correlazione tra mutazioni di questo gene e la patologia (Maltese PE et al. 2016).

Conclusione

La deficienza di AMP deaminasi muscolare è una patologia caratterizzata da inusuale fatica, mialgie e deficit cognitivi, post-sforzo. Potrebbe essere associata a cali pressori e/o tachicardia (intolleranza ortostatica?), visto l’aumento della adenosina dopo lo sforzo, ma non mi pare questo fenomeno sia stato opportunemente documetato. Non è una malattia fatale e spesso non è diagnosticata. Può essere sospettata se il test da sforzo ischemico dell’avambraccio dimostra un ridotto aumento di ammonio, nel contesto di un normale aumento di lattato. La forma genetica è associata alla sostituzione di una citosina (C) con una timina (T) nella posizione 34 del gene AMPD1 e si manifesta principalmente (o esclusivamente) nel caso in cui questo polimorfismo sia in omozigosi. Questo polimorfismo (identificato dalla sigla rs17602729) fa parte di quelli letti dal test 23&ME. Sebbene le anomalie metaboliche di questa patologia non coincidano con quelle statisticamente rilevate nella ME/CFS e sebbene in uno studio genetico su 17 pazienti ME/CFS non sia stata rilevata la mutazione, ritengo possibile che un piccolo gruppo di pazienti ME/CFS abbia in realtà questa patologia, data la somiglianza della presentazione clinica.

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