Montoya alla CMRC conference 2017

Quello che segue è un resoconto dell’intervento di Josè Montoya durante la CMRC conference 2017, tenutasi a settembre. Il video dell’intervento si trova qui.

Montoya presenta un caso di ME associato a positività a HHV6-A (PCR) nel sangue periferico e nel liquido spinale, e a una lesione nella materia bianca nella fase iniziale della malattia, che poi è regredita. Il paziente ha risposto a una terapia di valgancyclovir e idrossiclorochina (usata come anti infiammatorio) (figura 1).

Montoya non crede che la “Lyme cronica” sia causata da una infezione cronica da Borrelia burgdorferi.

In seguito ricorda lo studio di brain imaging del 2015 in cui si era riscontrato un ispessimento della parte anteriore del fascicolo arcuato e del fascicolo inferiore longitudinale destro (figura 2). Montoya osserva che il fascicolo arcuato anteriore non è presente negli altri primati e quindi deve giocare qualche ruolo nelle funzioni cognitive superiori della nostra specie. In effetti le due strutture citate collegano l’area temporo-parietale della corteccia con la corteccia frontale, ovvero quelle strutture anatomiche dove risiede – direi – ciò che siamo, il tessuto che ci rende umani. Contestualmente si ha una perdita di volume della materia bianca.

Montoya confronta il loro studio del 2015 con quello giapponese sulla attivazione della microglia (studio PET del 2014) in cui la maggiore area di infiammazione era la parte sinistra della base del cervello. Perché l’infiammazione dovrebbe essere a sinistra e la anomalia anatomica invece si trova a destra? Montoya sostiene – citando uno studio sulla epilessia – che l’ispessimento dei fascicoli a destra sia una compensazione della infiammazione a sinistra.

Del recente studio sulle citochine, Montoya evidenzia la proporzionalità diretta tra il livello di 17 citochine (tra cui 13 pro-infiammatorie) e il grado di severità dei pazienti. Queste citochine sono associate tanto alla immunità innata che a quella adattiva. Montoya riporta l’elevazione del TGF beta, già riscontrata in alcuni studi precedenti. Il TGF beta è elevato nel linfoma, e sappiamo che la ME è un fattore di rischio per il Linfoma non-Hodgkin, dunque Montoya si chiede se ci sia un legame fra questi dati. Montoya sorvola sul fatto che altri studi non abbiano riscontrato un aumento del TGF beta e che lo studio di Hornig M. del 2015 ha addirittura trovato che il TGF beta è ridotto nei pazienti di lunga durata. Il TGF beta è elevato anche nella sindrome di Ehlers-Danlos, che sembra avere in alcuni casi una presentazione simile alla CFS, e – aggiungo io – nella sindrome di Marfan, che è una malattia affine alla Ehlers-Danlos. Montoya descrive come il suo gruppo abbia trovato un difetto (unspecific binding) del test per le citochine, e come sia stato considerato nella elaborazione statistica dei dati.

Così la ME si profilerebbe come una malattia infiammatoria, e a prescindere da cosa la causi, dovrebbe essere possibile trattarla, come in effetti si fa con l’artrite reumatoide o la sclerosi multipla. Per questo confida nel fatto che si possano iniziare trial con farmaci anti-infiammatori nella ME.

Hanno trovato profili HLA più comuni nei malati che nei controlli sani. E tra i malati, alcuni profili HLA sembrano più comuni nelle persone con gravità maggiore. Dati non pubblicati.

Cosa fa Montoya quando un paziente arriva al suo ambulatorio? Misura sierologia e PCR per virus erpetici, fa una ricerca per Coxiella burnetii (febbre Q), Borrelia burgdorferi (malattia di Lyme), Babesia, epatiti e HIV. Funzione delle NK (figura 3). I pazienti positivi per Coxiella burnetii vengono trattati da Montoya con doxiciclina e idrossiclorochina e hanno miglioramenti sostanziali. Qui ci tengo ad osservare che la Coxiella burnetii – da quanto ho potuto verificare con altri pazienti negli ultimi 3 anni – è poco considerata in Italia e non viene cercata nei malati, sebbene sia presente nelle zecche italiane. C. burnetii può essere trasmessa anche dal consumo di latte non pastorizzato (per ulteriori informazioni leggi questo post).

Alcuni pazienti hanno perdite di liquido spinale (figura 4), quindi non hanno la CFS, ma hanno sintomi analoghi. Questi pazienti hanno mal di testa che peggiora quando sono in ortostatismo e intolleranza ortostatica. Possono essere trattati con un intervento chirurgico (blood patch). La diagnosi viene fatta con il CT myelogram (una mielgramma tomografico computerizzato?). Questi pazienti hanno spesso un fenotipo riconducibile alla Ehlers-Danlos di tipo ipermobile.

Il trattamento si avvale anche di antivirali (figura 5), immunomodulanti, anti-infiammatori, supplementi di vario tipo e una gestione oculata delle energie, per prevenire la PEM. Il trattamento antivirale è mirato soprattutto ai virus erpetici, e Montoya cita i sui studi sul valgancyclovir. Si tratta di trattamenti molto lunghi. Trattamenti brevi non fuzionano.

Montoya parla anche di HHV6 integrato nei cromosomi, che risponde bene agli antivirali, e di herpes genitale e presenta un caso di una donna con HHV2 con manifestazione cutanea su una natica (insolita). Pazienti con ME e evidenza di attività di HHV2, se trattati per 2-5 anni, tendono a guarire. Se si trova evidenza della attività di un qualunque virus erpetico (da HHV1 a HHV8) o anche il virus della varicella zoster, Montoya suggerisce un trattamento anti-virale. I trattamenti antivirali proposti per i virus erpetici sono: PO acyclovir, PO famciclovir, PO valacyclovir, PO valgancyclovir. Non vengono usati IV foscarnet e IV cidofavir per via della tossicità. (PO: per os, cioè per bocca dal latino os, oris; IV: per via endovenosa). Il trattamento anti-infiammatorio di scelta è la idrossiclorochina (Plaquenil). Montoya è ancora restio ad usare farmaci immunomodulanti più impegnativi, come il Rituximab, a meno che non lo si faccia nell’ambito di trial clinici ben progettati.

Montoya ritiene che la scoperta della causa eziologica della ME porterà a un cambiamento per tutte le malattie infiammatorie e autoimmuni. Da quello che posso capire su questo punto, integrando anche con la recente intervista a Montoya fatta da Charles Ortleb, Montoya ritiene che alla base della ME e di altre malattie ‘simili’, come artrite reumatoide, lupus e sclerosi multipla, ci sia un processo infettivo (o pseudo-infettivo, vedi oltre). Questo non toglie che il trattamento possa legittimamente essere un farmaco immunosoppressivo o anti-infiammatorio, perché ad oggi non abbiamo di meglio. Questa idea di Montoya secondo me viene in parte dal fatto che lui sia infettivologo (e dunque ha un bias infettivologico, come si dice) e anche perché è obiettivamente difficile pensare che il sistema immunitario concerti una risposta infiammatoria ”a vuoto”. Ma questo punto è controverso, ed è tuttavia un nodo centrale, secondo me, nella moderna reumatologia e immunologia.

Ciò che sostiene la malattia – conclude Montoya – potrebbe essere la riattivazione di una infezione latente intracellulare (ad esempio un virus erpetico), oppure un agente non-patogeno, di cui non dice nulla, ma attingendo ancora una volta alla intervista di Charles Ortleb, credo si riferisca a un retrovirus endogeno, cioè parte del nostro DNA da migliaia di generazioni. Dunque un non-patogeno, appunto.

Una nota personale. Confrontando l’esposizione di un medico come Montoya e di scienziati provenienti da altre discipline, sul medesimo argomento, trovo che Montoya si affida forse troppo a credenze non provate e a casi aneddotici, come se volesse raccontare una storia di cui conosce già il finale. Mi trovo a disagio oggi davanti a questo tipo di atteggiamento, mentre in passato forse lo trovavo confortante. I pazienti non hanno bisogno di essere confortati, non quanto hanno bisogno della verità. E in questo senso Montoya desta qualche sospetto, se paragonato ai biochimici, gli informatici e alle altre professionalità intervenute ad esempio nel simposio di Stanford.