Ceftriaxone, malattia di Lyme e glutammato

Ceftriaxone, malattia di Lyme e glutammato

Di Paolo Maccallini

Il recettore del glutammato

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del Sistema Nervoso Centrale, ed è cruciale nell’espletamento di molte funzioni neurali. I recettori del neurotrasmettitore glutammato -che in minima parte si localizzano anche fuori dal SNC- sono divisibili in tre famiglie, descritte nel seguito.

  • Recettori NMDA. Si legano al glutammato, alla glicina, agli ioni Mg2+ e Zn2+  e alla poliamina. Sono canali ionici, caratterizzati da maggiore permeabilità allo ione Ca2+, che agli ioni  Na+ e K+.
  • Recettori AMPA e del Kainato. Si legano solo al glutammato. Sono canali ionici, caratterizzati da maggiore permeabilità agli ioni Na+ e K+, che allo ione Ca2+.
  • Recettori metabotropici. Si legano al glutammato e danno luogo ad una cascata di reazioni nella cellula a cui appartengono. Questi recettori sono presenti anche nelle cellule della microglia.

I recettori NMDA, AMPA e del Kainato, prendono il nome di recettori ionotropici, poiché la loro funzione è quella di far attraversare o meno la membrana cellulare da specifici ioni; i recettori metabotropici invece prendo il nome dal fatto che il complesso glutammato-recettore attiva specifici processi metabolici nella cellula (Kritis, et al., 2015), (Johns P, Clinical Neuroscience, 2014).

recettori del glutammato
Tabella 1. Classificazione dei recettori del glutammato e delle relative sub unità.

Ciascuno di questi recettori è poi costituito da numerose sub-unità, le principali delle quali vengono elencate in Tabella 1 (Kritis, et al., 2015), (Dingledine, et al., 1999), (Johns P, Clinical Neuroscience, 2014).

Eccitotossicità da glutammato

Un eccesso di glutammato causa una massiccia morte neuronale e danni al cervello, attraverso la sovra attivazione dei recettori del glutammato. Questo meccanismo prende il nome di eccitotossicità mediata dal glutammato, ed è considerato uno dei processi patologici comune a molte malattie e traumi -cronici e acuti- del SNC (Johns P, Clinical Neuroscience, 2014). In anni recenti ci si è resi conto che non solo un eccesso di glutammato può causare ingenti danni al cervello, ma che anche diversi tipi di auto-anticorpi che interagiscono con il recettore del glutammato possono portare allo stesso risultato.

Eccitotossicità
Figura 1. Un eccesso del neurotrasmettitore glutammato, così come di auto-anticorpi agonisti del glutammato, causano una eccessiva stimolazione del recettore del glutammato, con conseguente eccitotossicità. Disegno di Paolo Maccallini.

In altri termini alcuni auto-anticorpi si comportano nei confronti dei recettori del glutammato, come il glutammato stesso, ovvero ne costituiscono degli agonisti. Questo in base alla definizione secondo la quale ogni molecola in grado di stimolare un recettore esattamente come il relativo neurotrasmettitore, prende il nome di agonista del neurotrasmettitore stesso (Bucci L, Sinossi di Psicofarmacologia clinica, 1993). Presa collettivamente la famiglia degli anticorpi anti-recettore del glutammato sembra costituire il più diffuso, potente e pericoloso gruppo di anticorpi anti-cervello conosciuto (Levite M, 2014).

anti-recettore glutammato
Tabella 2. Gli anticorpi contro le varie sub-unità dei recettori del glutammato sono associati qui ai sintomi e alle eventuali possibili cause che hanno prodotto l’insorgenza.

Sono stati identificati anticorpi contro le varie sub-unità e tipi di recettori del glutammato, e ciascuno di essi è stato associato a quadri clinici diversi. Per alcuni auto anticorpi è stato possibile anche identificare il trigger infettivo e/o la neoplasia che ne può determinare l’insorgenza. Una sinossi -probabilmente incompleta- di questi dati è proposta in Tabella 2 (Levite M, 2014), (Kim SY et al. 2014), (Sankowski et al, 2015).

Beta lattamici, malattia di Lyme e glutammato

Gli antibiotici beta lattamici in generale, e il ceftriaxone in particolare, hanno dimostrato la capacità di ridurre il livello di glutammato nello spazio intersinaptico, attraverso l’aumento della espressione del trasportatore del glutammato GLT1 (Stock, 2013). Questa proprietà del ceftriaxone lo rende in grado di alleviare i fenomeni di eccitotossicità da glutammato. In Figura 2 una metafora idraulica esemplifica l’effetto del trasportatore del glutammato sul livello del neurotrasmettitore nella sinapsi.

Si considerino ora le due seguenti proposizioni:

  • il ceftriaxone è in grado di alleviare -anche se solo temporaneamente- i sintomi cognitivi associati alla Lyme cronica (Fallon B et al. 2008);
  • la Lyme cronica sembra associata a una colonizzazione intracellulare da aparte di B. burgdorferi sl e il ceftriaxone non ha la possibilità di penetrare nello spazio citoplasmatico (Donta, 2012).

 Se ne deduce che il miglioramento temporaneo descritto per il ceftriaxone possa essere dovuto a meccanismi che trascendono la sua azione antibiotica, ad esempio al suo effetto sul trasportatore del glutammato, citato più sopra. Ma perché dovrebbe esservi exitotossicità da glutammato nella Lyme cronica? Le possibili spiegazioni di una eccessiva stimolazione del recettore del glutammato sembrano essere due:

  • diverse insulti neurologici, come l’ictus e traumi cerebrali, inducono un aumento di glutammato nelle sinapsi, con conseguente eccitotossicità (Kritis, et al., 2015);
  • la presenza di anticorpi contro i recettori del glutammato induce eccitotossicità (Levite M, 2014).
ceftriaxone e eccittossicità
Figura 2. Il trasportatore del glutammato svuota la sinapsi dal neurotrasmettitore, poiché ne permette la ricaptazione nel neurone presinaptico. In questa immagine, la sinapsi è rappresentata come un serbatoio in cui convergono sia il glutammato prodotto dal neurone presinaptico, che eventuali autoanticorpi agonisti del glutammato; il tarsportatore del glutammato permette di svuotare il serbatoio, come uno scarico. Il ceftriaxone è un potente stimolante del trasportatore del glutammato GLT1, e in quanto tale favorisce lo svuotamento del serbatoio. Disegno di Paolo Maccallini.

Nella Lyme potrebbero verificarsi in qualche misura entrambi questi meccanismi, e questo giustificherebbe la risposta temporanea a una terapia antibiotica con il ceftriaxone o la penicillina. In definitiva l’effetto del ceftriaxone nella Lyme cronica non sarebbe curativo, ma sintomatico (Donta, 2012). Questa è solo una possibile spiegazione dell’effetto spesso transitorio del ceftriaxone, alternativa a quella altrettanto valida della recrudescenza della infezione dopo la sospensione della terapia antibiotica.

Altre sostanze per aumentare il trasporto del glutammato

Una recente rassegna di sostanze in grado di attivare il trasporto del glutammato si trova in questa tabella e in quest’altra, entrambe prese dalla fonte (Fontana AC, 2015). Si noti, affianco alla presenza del ceftriaxone, quella della minociclina e della istamina. In questo studio non appare tuttavia citata un’altra sostanza in precedenza ritenuta in grado di aumentare il tasporto del glutammato, la citicolina (Hurtado, O et al. 2005). La citicolina ha un basso livello di tossicità, ed è facilmente reperibile sia come integratore orale, che come sostanza ad uso intramuscolare o endovenoso. Un’altra sostanza potenzialmente utile a rimuovere il glutammato dal cervello è il piroglutammato (Hawkins RA et al. 2006), disponibile come integratore nella forma di arginina piroglutammato.


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ME/CFS, Lyme disease, anti-cardiolipin antibodies and mast cells

ME/CFS, Lyme disease, anti-cardiolipin antibodies and mast cells

By Paolo Maccallini

Antibodies to cardiolipin in ME/CFS

In 2009 a group from the University of Hawaii at Mânoa searched for anti-cardiolipin antibodies (anti-CA Abs) in ME/CFS (1). Surprisingly, they found that anti-CA Abs were present in 38/40 (95%) of serum samples. Positive samples were all of the IgM serotype, and four of them were also of the IgG serotype. This study followed a previous one by the same group in which presence of the phospholipid cardiolipin (CL) was demonstrated in sera from 117/328 (91,2%) of CFS patients, while only 7,7% of serological samples from healthy subjects harboured this molecule (2). As CL is a component of the inner membrane of mitochondria, this research group suggested an alteration of the inner membrane of mitochondria with consequent exposure of CL and immune system response to it, as an underlining mechanism for CFS pathophysiology (1). It is worth noting that anti-CL Abs are present in 22,7% (53/233) of healthy subjects, according to one research group who found an association of positive serum samples with neuropsychological impairment in elderly normal subjects. In contrast with CFS patients, in healthy subjects, there is a prevalence of the IgG serotype (3).

Antibodies to cardiolipin in autoimmune diseases

Anti-CL Abs have been reported in autoimmune and infectious diseases. In Behçet’s disease, 13/70 (24.28%) patient sera reacted against CL, mainly with IgG serotype, in one 1984 study. An association between anti-CA and retinal vascular disease in this cohort was reported (4). In systemic lupus erythematosus 32/59 (54.2%) patients have elevated serum Abs against CL in a Swedish study where no correlation with particular clinical features was reported (5). In rheumatoid arthritis, anti-CA are present in 55/173 patients (32%) and they are associated with rheumatoid nodules, but not with a history of thrombosis (6).

anti-cardiolipin
Anti-cardiolipin Abs in ME/CFS,  autoimmune diseases, Lyme disease and other infectious diseases.

Antibodies to cardiolipin in Lyme disease and other infectious diseases

In HIV-1 anti-CL are reported in 36% of patients (7) and they may be elicited in some cases through molecular mimicry, by HIV-1 envelope (ENV) (8). Anti-CA is a common finding in infectious mononucleosis (IM), and a research group found the IgM serotype (IgG was not tested) to be elevated above two standard deviations compared to the control sera, in 13/35 (37%) sera from IM patients. In this study, it was also reported that anti-CA from two of the IM sera did react with the membrane of EBV-transformed lymphocyte and proposed that B cells infected with EBV would generate new epitopes of altered phospholipids which could subsequently become a target for anti-cardiolipin antibodies (9). Anti-CA have also been associated with other infections, as leprosy (caused by bacteria from the genus Mycobacterium) where 22/33 patients were reported to be anti-CA positive, tuberculosis (also caused by bacteria from the same genus) with 16/30 patients positive to anti-CA (10), hepatitis C virus where 28/75 patients were reported to have positive anti-CA (11), Q fever (infection by Coxiella burnetii) where 17/26 have been reported to have high levels of anti-CA antibodies (12) and others (13). Anti-cardiolipin antibodies may occur in patients with Lyme disease too, particularly in those with neurologic abnormalities. In a 1993 study, anti-CA antibodies of the IgG serotype were found in 50% of patients with neuroborreliosis (14). This is of interest since EBV and other infections have been linked to CFS, both as a mere trigger of the disease and as root causes able to perpetuate the symptomatology through a chronic low-grade active infection (15).

A possible role for anti-cardiolipin antibodies in cognitive abnormalities

 Anti-CA have been shown to cross-react with the brain phospholipids cephalin and sphingomyelin (16). As a population of autoantibodies directed against central nervous system tissue, they may thus be theoretically linked to the cognitive dysfunctions described in ME/CFS and Lyme disease.

 A possible mechanism for the genesis of anti-cardiolipin antibodies

 Auto-antibodies against human antigens can be induced by infectious agents through the mechanism of molecular mimicry, and other mistakes of the host immune system. When the antigen targeted by an autoantibody has a cytoplasmic collocation (which is the case of cardiolipin), usually phenomena of cellular damage (such as apoptosis, intracellular infections, autoimmune disease etc.) are believed to be necessary (but not sufficient) to the rise of the pathologic immune response (17), (18). Thus, the presence of anti-CA in ME/CFS and in Lyme disease may reflect both a post-infectious immunological phenomenon or an ongoing damage to host tissues or an ongoing infection, or a combination of those processes.

Nevertheless, we can also propose a completely different mechanism for anti-cardiolipin Ab induction, which doesn’t rely on previously described mechanisms. It has been recently described in vitro the ability of human mast cells to release (without degranulation) components of their own mitochondria when stimulated with the pro-inflammatory substance P, or with IgE and their relative antigens (19). Although this appears to be a physiological response of mast cells to infections and other triggers, we have to consider that in ME/CFS proofs of an abnormal activity of mast cells have been recently presented: mast cells appear to be more numerous in blood and more prone to antigen presentation in ME/CFS patients than they are in healthy people (20). Moreover, there is a recently defined disorder due to abnormal activity of mast cells, whose name is mast cell activation syndrome (MCAS), which has been linked to fatigue, brain fog, and orthostatic intolerance (21) and thus may have some relationship with ME/CFS (22).

Thus, a possible explanation for the presence of anti-cardiolipin in ME/CFS is the abnormal exposure of the immune system to mast cells mitochondria, with consequent induction of a specialized immune response against this phospholipid. This mechanism could also be present in neuroborreliosis where anti-CA have been reported too, as we know that mast cells are activated in vitro by the spirochete Borrelia burgdorferi sl (23).

Conclusions

The presence of anti-cardiolipin antibodies is very high in ME/CFS and -to a less extent- in neuroborreliosis. It may explain at least some aspects of the cognitive impairment described in these debilitating diseases, given that anti-cardiolipin Abs are reported to react against some neuronal antigens, and are associated with cognitive decline. The abnormal synthesis of anti-CA Ab may be due to molecular mimicry which follows the infectious trigger, to ongoing infections, to cellular damage or to abnormal mast cells activation, or to a combination of these mechanisms.

For a possible link between mast cells and post-exertional malaise, please see this post.


References

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    1. Hokama, Y, et al. Acute phase phospholipids related to the cardiolipin of mitochondria in the sera of patients with chronic fatigue syndrome (CFS), chronic Ciguatera fish poisoning (CCFP), and other diseases attributed to chemicals, Gulf War, and marine toxins. Journal of clinical laboratory analysis. 2008, Vol. 22, 2, p. 99-105.
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    1. Wolf, P, et al. Anticardiolipin antibodies in rheumatoid arthritis: their relation to rheumatoid nodules and cutaneous vascular manifestations. The British journal of dermatology. July 1994 , Vol. 131, 1, p. 48-51.
    1. Petrovas, C, et al. Anti-phospholipid antibodies in HIV infection and SLE with or without anti-phospholipid syndrome: comparisons of phospholipid specificity, avidity and reactivity with beta2-GPI. Journal of autoimmunity. November 1999 , Vol. 13, 3, p. 347-55.
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    1. Ordi-Ros, J, et al. Prevalence, significance, and specificity of antibodies to phospholipids in Q. Clin Infect Dis. Feb 1994, Vol. 18, 2, p. 213-8.
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    1. Nishikai, M, et al. Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in chronic fatigue syndrome and primary fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. July 2001, Vol. 40, 7, p. 806-10.
  1. Tanaka S1, Kuratsune, H, et al. Autoantibodies against muscarinic cholinergic receptor in chronic fatigue syndrome. International journal of molecular medicine. August 2003, Vol. 12, 2, p. 225-30.

Encefalopatia di Lyme

Encefalopatia di Lyme

Di Paolo Maccallini

L’encefalopatia di Lyme può essere definita come l’insieme delle disfunzioni cognitive riscontrate nella post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS) (Fallon B et al. 2009) ed è caratterizzata da alterazioni nelle funzioni cognitive e comportamentali che possono persistere per lunghi periodi (Donta ST et al. 2012). Le alterazioni cognitive si manifestano come problemi nelle seguenti aree:

  • fluidità del linguaggio;
  • funzioni esecutive;
  • memoria di lavoro;
  • codifica e richiamo dei ricordi;
  • attenzione visiva;
  • orientamento spaziale;
  • regolazione delle funzioni autonomiche;
  • capacità logico-matematiche (Fallon B et al. 2009).

In alcuni pazienti sono state documentate alterazioni a livello del sistema nervoso centrale sia attraverso la risonanza magnetica (RM) che per mezzo di SPECT. La RM documenta anomalie della materia bianca in una piccola percentuale di pazienti, le quali ricordano le lesioni della sclerosi multipla (Helperin JJ et al 1991). Il riscontro di ipoperfusione nelle scansioni SPECT è invece molto più frequente: in uno studio su 83 pazienti con PTLDS, il 75% manifestava ipoperfusione a livello dei lobi frontali, temporali e parietali (Donta ST et al. 2012). In un altro studio sulla PTLDS è stato confermato il riscontro della ipoperfusione in queste aree e nella regione limbica, ed è stata anche evidenziata una contestuale riduzione del metabolismo nelle stesse sedi anatomiche, suggerendo che le anormalità possano avere origine in difetti del metabolismo cerebrale (Fallon B et al. 2009).

loss extra small
Perdita, matita su carta. Disegno di Paolo Maccallini.

Ripetendo la SPECT prima e dopo la somministrazione di acetazolamide (un vasodilatatore) è possibile determinare se la ipoperfusione è dovuta -almeno in parte- a vasocostrizione. In caso affermativo è stato proposto l’uso di vasodilatatori per alleviare i sintomi cognitivi, in particolare agonisti della serotonina, un buon estratto di Ginko biloba e la stessa acetazolamide (Burrascano JJ, Advanced topics in Lyme disease, 2008).

Mast cells and post-exertional malaise

By Paolo Maccallini

Background
There is a rare disease in which mast cells degranulation is induced by an exercise of low intensity, particularly by exercises that require whole body involvement, such as jogging, aerobics and walking (Barg W et al. 2011). The name of this disease is exercise-induced anaphylaxis (EIA). There is another recently defined disorder due to abnormal activity of mast cells, the name of which is mast cell activation syndrome (MCAS), that has been linked to fatigue, brain fog, and orthostatic intolerance (Akin L, 2010).

The hypothesis
MCAS has already been somehow associated to ME/CFS by various Authors (Afrin L et al. 2016) however, to my knowledge, nobody has suggested that the possible link between CFS and MCAS may be an exercise-induced increased release of mediators by mast cells. In other words, post-exertional malaise (PEM) could be – according to this hypothesis – a form of exercise-induced mast cell activation similar to EIA, but without anaphylaxis. A possible reason for exercise-induced mediators release could be found in the abnormally high level of C4a, six hours after exercise in CFS (Sorensen, 2003). C4a – along with C4b – is the split product of C4, a protein of the complement system. As C4a is also an anaphylatoxin (i.e. a protein which stimulates mast cells) it could be a trigger for exercise-induced activation. One of the feasible mechanisms for mast cells induced fatigue is the following one: release of fragmented mitochondria by activated mast cells (Zhang et al. 2012) may be a trigger for the cell danger response (CDR) through activation of the purinergic system, with consequent shut down of mitochondria (Naviaux R, 2013).

Experimental proof
This hypothesis can be verified by measuring mast cells specific mediators after a physical effort. These mediators are:

Less specific mast cells mediators are IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alpha, and VEGF, among others.

Mast cells and Lyme disease
It has been demonstrated in vitro the potential for mast cells activation by B. burgdorferi spirochetes, with a consequent TNF-α release (Talkington et al. 1999). Thus, a possible link between mast cells mediators and currently unexplained symptoms of Lyme disease and – more importantly – of post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS), should be investigated.

Please, visit also this post on mast cells and anti-cardiolipin antibodies in CFS and Lyme disease.


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Evoluzione della malattia di Lyme

Evoluzione della malattia di Lyme

Di Paolo Maccallini

In questo diagramma ho cercato di sintetizzare le possibili manifestazioni cliniche della malattia di Lyme, nonché la risposta ai trattamenti antibiotici. Ho utilizzato innumerevoli fonti, tra cui le principali sono (Stanek G et al. 2011), (Mygland, Å et al 2010), (Trevisan G et al., Borreliosi di Lyme, in Dermatologia di Pippione M, 2015), (Aucott, JN et al. 2012), (CDC, Lyme disease case definition, 2011), (Steere, AC et al. 1987), ( Bujak DI et al. 1996), (IOM, 2015).

diagramma
Decorso della malattia di Lyme, dal morso del vettore alla sviluppo della post-treatment Lyme disease syndrome. CFS indica chronic fatigue syndrome, FM indica fibromialgia.

Il rettangolo in basso a destra individua un insieme di pazienti definito post-treatment Lyme disease syndrome (PTLDS). Per una introduzione alla PTLDS si rimanda a questo post, mentre per i possibili legami fra PTLDS e chronic fatigue syndrome (CFS) si rimanda a questo post.

Volume di Borrelia burgdorferi

Volume di Borrelia burgdorferi

“Non ho mai smesso di cercare il segreto della forma.”

Le Corbusier

E’ stato dimostrata in vitro la capacità della spirocheta Borrelia burgdorferi di penetrare e vivere all’interno di cellule umane di tipo endoteliale (Ma Y et al. 1991) e neuronale (Livengood JA et al. 2006) e questa prerogativa è stata chiamata in causa come possibile meccanismo alla base della evasione del sistema immunitario e di perpetuazione dei sintomi nei soggetti già trattati secondo le raccomandazioni ufficiali (Donta ST, 2012). E’ possibile che un requisito fondamentale per una sopravvivenza intracellulare sia un volume modesto.

Altra caratteristica interessante di Borrelia burgdorferi è la sua capacità di passare dal fenotipo a spirocheta a un fenotipo sferico con un volume molto maggiore (round body, RB), sia in vivo che in vitro (Miklossy J et al. 2008). Come si vede dalla tabella sottostante (Maccallini P, 2016), il passaggio da spirocheta a RB comporta un notevole aumento di volume con un contestuale crollo del rapporto superficie/volume. Una possibile giustificazione per questa drastica trasformazione potrebbe essere il tentativo da parte di B. burgdorferi di diminuire gli scambi con l’esterno e rallentare il metabolismo, in modo da acquisire una forma di refrattarietà ai trattamenti antibiotici.

volume

Ulteriori considerazioni e la derivazione matematica di questi dati, sono disponibili nella già citata fonte (Maccallini P, 2016). Il volume e la superficie del batterio nel suo fenotipo a spirocheta con svliluppo a sinusoide piana sono stati calcolati in base alle misure riportate nella figura seguente.

Lunghezza d'onda
Misure relative a una lunghezza d’onda del fenotipo con sviluppo a sinusoide piana del batterio B. burgdorferi sl. Disegno di Paolo Maccallini.

CFS nella malattia di Lyme, Lyme nella CFS

CFS nella malattia di Lyme, Lyme nella CFS

Di Paolo Maccallini

E’ stato riportato che circa il 18% dei soggetti con una ben verificata esposizione alla spirocheta Borrelia burgdorferi –i quali non siano mai stati sottoposti a trattamenti specifici per la malattia di Lyme- lamentano esclusivamente sintomi soggettivi quali fatica, mialgia e atralgia, senza mai manifestare i segni caratteristici della malattia di Lyme (eritema migrante, artrite, radiculopatia etc) (Steere AC, 1987). Questa popolazione è caratterizzata da:

  1. una ben definita serologia positiva per Borrelia burgdorferi;
  2. una clinica a volte sovrapponibile alla chronic fatigue syndrome (CFS) o alla fibromialgia (FM);
  3. nessun precedente trattamento antibiotico specifico per Lyme;
  4. una sigificativa quanto effimera risposta al trattamento antibiotico.

Per questo gruppo è stato proposto il nome di probable late lyme disease (PLLD) (Aucott JN, 2012). Tra i soggetti che hanno invece avuto una manifestazione classica della malattia di Lyme e che siano stati trattati con le terapie attualmente raccomandate, si riscontra a volte la permanenza di sintomi residui. In uno studio longitudinale su una popolazione di malati Lyme dell’isola di Nantucket (MA, USA), fu ad esempio rilevato che il 36% dei soggetti lamentava sintomi residui, consistenti prevalentemente in fatica, problemi di concentrazione e dolore muscolo-scheletrico (Shadick NA, 1999). In questo gruppo di pazienti è stata osservata una discreta frequenza di casi compatibili con diagnosi di CFS e FM. La condizione descritta prende il nome di post treatment Lyme disease syndrome (PTLDS). In uno studio su 23 pazienti con PTLDS -ad esempio- il 30% soddisfaceva i criteri diagnositici della FM e un 13% era compatibile con la diagnosi di CFS (Bujak DI, 1996). Il rischio di sviluppare la PTLDS sembra direttamente proporzionale al tempo intercorso fra l’inoculazione della spirocheta del complesso Borrelia burgdorferi sl, e il trattamento antibiotico (Kalish RA, 2001). Purtroppo è frequente che i soggetti PLLD abbiano benefici solo transitori dal trattamento antibiotico raccomandato; quindi questa popolazione, una volta individuata e trattata, finisce in parte nella categoria PTLDS (Aucott JN, 2012).

Questa premessa permette di concludere che tanto nella PLLD che nella PTLDS, esiste un sottogruppo di persone che soddisfa i criteri diagnostici per la CFS. Si può cioè affermare che la CFS può costituire una delle possibili manifestazioni cliniche della malattia di Lyme, esattamente come l’artrite o la paralisi di Bell. Per un approfondimento sui sintomi della CFS, e i vari criteri diagnostici usati per la diagnosi si rimanda ad un esaustivo articolo di Giada Da Ros.

Volendo esplorare la relazione tra Lyme e CFS da un punto di vista opposto, è legittimo chiedersi invece quanti siano i casi di Lyme all’interno del bacino di pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per CFS. Ebbene, la recente revisione della letteratura scientifica sulla CFS, operata dall’Institute of Medicine, non riporta nessuno studio rilevante sulla frequenza della infezione da Borrelia burgdorferi sl  nella CFS, e si limita a sottolineare la somiglianza fra la CFS stessa e la PTLDS (IOM, 2015).  Tuttavia è possibile recuperare almeno due piccoli studi in cui non è stata dimostrata una particolare esposizione della popolazione CFS all’agente eziologico della malattia di Lyme (Pollark RJ, 1995) e (Mawle AC, 1995).

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The condition of M.E., argilla. Scultura di Paolo Maccallini.

Ora, poiché sappiamo che un gruppo consistente di pazienti CFS sviluppa la malattia dopo un episodio infettivo acuto, a prescindere dal tipo di infezione (Hickie, 2006), una possibile interpretazione di quanto fin qui esposto è che:

  • Borrelia burgdorferi sl sia solo uno dei possibili trigger infettivi (insieme all’EBV, a Coxiella burnetii etc) della patologia post infettiva che prende il nome di CFS.

D’altra parte i criteri stilati nel 1994 per la diagnosi della CFS non considerano una diagnosi di malattia di Lyme come criterio di esclusione, purché il paziente abbia ricevuto i trattamenti raccomandati (Fukuda K, 1994). Quindi pare che il comitato che stilò tali criteri sposasse questa ipotesi. Ipotesi che ha un suo fascino, soprattutto per la semplificazione che comporta nell’inquadramento di una patologia complessa come la CFS.

Esistono tuttavia alcune prove a sfavore di questa ipotesi, le quali suggeriscono che la PTLDS sia una entità seprata rispetto alla CFS. Infatti:

  1. i soggetti con PTLDS presentano una compromissione cognitiva mediamente maggiore rispetto agli altri pazienti CFS (Gaudino, 1997);
  2. i soggetti con PTLDS presentano un profilo immunitario non del tutto compatibilie con quello degli altri pazienti CFS (Shutzer, 2011), (Ajamian, 2015).

Quindi una seconda interpretazione dei dati disponibili potrebbe essere che:

  • la PTLDS sia una entità nosografica distinta dalle altre forme di CFS, anche quando la clinica appare simile.

Purtroppo questa questione rimane irrisolta e ulteriori studi sono necessari. Attualmente è in corso -presso la Stanford University- una indagine molto dettagliata su un gruppo di pazienti CFS con manifestazioni gravi, in cui è prevista anche la ricerca di antigeni di Borrelia burgdorferi con un metodo innovativo (vedi qui). E’ possibile che questa ricerca dia qualche indizio ulteriore. Nel frattempo potrebbe essere utile differenziare il sottogruppo CFS con serologia positiva per Borrelia burgdorferi e provare a trattare queste persone in modo differente. Questo approccio è suggerito dalle seguenti ragioni:

  1. il modello animale indica la possibilità che nei soggetti PTLDS ci sia una infezione attiva di basso grado da B. burgdorferi (Embers, 2012);
  2. esistono osservazioni cliniche a favore di cure antimicrobiche in soggetti CFS con accertata esposizione a particolari agenti infettivi (tra cui B. burgdorferi) (Batemen L et al. 2014);
  3. almeno due trial in doppio cieco dimostrano l’efficacia -nella riduzione della fatica- di cicli aggiuntivi di ceftriaxone nei soggetti con PTLDS  (Krupp, 2003), (Fallon, 2008).

Quindi, se da un lato è affascinante la prospettiva di trovare una spiegazione unificata per patologie come la CFS e la PTLDS, dall’altro è forse proficuo sezionare l’universo CFS, isolando particolari sottogruppi.