The dark matter of medicine

Most of the mass of the universe consists of dark matter. And we can recognize its existence only indirectly: we see its gravitational effects, the acceleration of other known constituents of the universe. In the same way, we know of the existence of ME/CFS mainly form its effects: huge damages in the lives of patients affected.

Physicists are now trying to identify the exact nature of dark matter and they are excited by this new field. Unfortunately, physicians don’t always share the same excitement when it comes to investigating the “dark matter of medicine”.

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False positive IgM tests in infectious and autoimmune diseases

False positive IgM tests in infectious and autoimmune diseases

Introduction

IgM tests present a high rate of false positive results. This can lead to misdiagnosis, inappropriate treatments, and lack of treatment for the true aetiology (Landry ML. 2016). In the following table, I have collected several well-documented cases of IgM tests falsely positive for an infectious disease. In most of these studies, the cause of the false positive result was found to be either another acute infection or autoantibodies, including rheumatoid factor (RF), an IgM that binds to the Fc region of IgG. So it might be important to determine the exact origin of a false positive IgM test, in cases where a diagnosis is hard to find: it could be the clue that ultimately leads to the true aetiology.

IgM falsely positive for: True aetiology N. of cases Reference
Hantavirus IgM

Nombre virus IgM

Adenovirus 1 Landry ML. 2016
Measles virus IgM Sulfa drug allergy 1 Landry ML. 2016
HAV IgM CHF 1 Landry ML. 2016
HEV IgM HAV (IgM+) 1 Landry ML. 2016
HSV IgM VZV (IgM+) 1 Kinno R. et al. 2015
VZV (IgM+) 11/50 Ziegler T. et al. 1989
Parvovirus B19 (acute) 5/65 Costa E. et al. 2009
RF 9/50 Ziegler T. et al. 1989
RF 1 Pan J. et al. 2018
Anti-HDF 2/50 Ziegler T. et al. 1989
HSV-2 IgM HSV-1 1 Landry ML. 2016
VZV Anti-HDF 5/74 Ziegler T. et al. 1989
HSV (IgM+) 8/54 Ziegler T. et al. 1989
RF 8/54 Ziegler T. et al. 1989
EBV VCA IgM CMV (IgM+) 1 Landry ML. 2016
CMV (IgM+) 7/50 Aalto MS et al. 1998
B. burgdorferi (IgM+) 2 Pavletic A. Marques AR. 2017
HEV (IgM+) 33,3% Hyams C et al. 2012
CMV IgM HEV (IgM+) 24,2% Hyams C et al. 2012
Anti-HDF 10/75 Ziegler T. et al. 1989
RF 3/75 Ziegler T. et al. 1989
WNV IgM HSV-2 1 Landry ML. 2016
B. burgdorferi IgM

(OspC and/or BmpA)

HSV 2 (IgM+) 1 Strasfeld L. et al. 2005
VZV (acute) 5/12 Feder HM. et al. 1991
EBV (acute) 14/58 Goossens HA. et al. 1998
CMV (acute) 13/58 Goossens HA. et al. 1998
Mycoplasma IgM WNV (IgM+) 1 Landry ML. 2016

List of abbreviations. CHF, congestive heart failure; CHIK virus, Chikungunya virus; CMV, cytomegalovirus; EBV, Epstein-Barr virus; HAV, hepatitis A virus; HDF, human diploid fibroblast cells; HEV, hepatitis E virus; HIV, human immunodeficiency virus; HHV-6, human herpesvirus type 6; HSV, herpes simplex virus; RF, rheumatoid factor; VZV, varicella-zoster virus; WNV, West Nile virus.

Cross-reactivity with other pathogens

One possible cause for false positive results is cross-reactivity between antigens that belong to different pathogens. A little-known example of this phenomenon comes from the research on ME/CFS: in the study that ultimately ruled out the involvement of XMR virus in the pathogenesis of ME/CFS, antibodies to that pathogen were found in about 6% of both cases and healthy controls, whereas the molecular testing turned out to be negative in all participants (Alter HJ. et al. 2012). So, sera reactivity to XMRV is likely due to a relatively common pathogen that has an antigen similar to another one belonging to XMRV.

In one case of false positive HSV IgM due to VZV infection, the serum/CSF IgM ratio as a function of time had the same profile for both the viruses, suggesting cross-reactivity (Kinno R. et al. 2015). Cross-reactivity between HSV IgM and VZV IgM seems quite common, with both false positive HSV samples due to reactivity to VZV and false positive VZV IgMs due to IgM against HSV (Ziegler T. et al. 1989).

Interestingly enough, although OspC is considered to be a highly specific antigen of B. burgdorferi, OspC IgM is often positive in patients with active EBV or CMV infections (Goossens HA. et al. 1998). If cross-reactivity was responsible for false positive OspC IgM in infectious mononucleosis, we would expect false positive IgM for EBV and CMV in early Lyme disease. And this is is exactly what has been found in two cases of acute Lyme disease, where falsely positive IgM to VCA has been documented (Pavletic A. Marques AR. 2017).

Latent infections reactivation

It has been described a rise of EBV VCA IgM titers in CMV primary infections. This is likely due to EBV reactivation in many cases. This can lead to a misdiagnosis of a primary EBV infection, instead of a primary CMV infection. This error can have serious consequences during immune suppression or pregnancy, when CMV infections are health threatening (Aalto MS et al. 1998).

Rheumatoid factor interference

As mentioned in the introduction, rheumatoid factor (RF) is an autoantibody – mainly of the IgM subclass – that is found in most of the patients with rheumatoid arthritis (Hermann E. et al. 1986). It binds the constant region (Fc region) of human IgGs and thus can bind the enzyme-linked immunoglobulins often used in serologic assays, leading to falsely positive results (Pan J. et al. 2018).

Cross-reactivity with autoantigens

Another possible cause of falsely positive IgM tests to a pathogen is the presence of autoantibodies other than RF. Autoantibodies to fibroblast cells have been found to be the cause of a false positive IgM test for HSV and CMV (Ziegler T. et al. 1989). This kind of reactivity to self-antigens is probably non-specific of a particular autoimmune disease, and it has been found for instance in pretibial myxedema, Graves’ disease, and Hashimoto’s thyroiditis (Arnold K. et al. 1995).

The effect of prevalence on the rate of false positive results

The likelihood of a false positive result is inversely correlated with the prevalence of the pathogen in the specific population considered. In other words, the rarer the disease, the more likely a positive test for that disease is a false positive. This can be easily seen introducing the predictive positive value (PPV), which is the probability that a positive test is really a true positive (Lalkhem AG. et McCluskey A. 2008). PPV is given by

PPV.PNG

In the following figure, you can see how PPV increases as the prevalence increases. This diagram has been plotted considering a sensitivity of 67% and a specificity of 53%.

PPV 2.png

 


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End ME/CFS Worldwide Tour (Italy)

End ME/CFS Worldwide Tour (Italy)

These are the slides that I used in my presentation during the Italian stage of the End ME/CFS Worldwide tour.

I have not thanked enough Chiara Sacchetto, Girolamo Carollo, Giada Da Ros, Valentina Viganò, Maria Pia Cavalet and Angela Colucci for their hard work in organizing this meeting. And of course, my English is probably not good enough to express my gratitude to Linda Tannenbaum and the Open Medicine Foundation. I have no words for that.

There are a few slides in Italian, the others are in English. I have included also some slides that I didn’t have the chance to show during the meeting. Download the slides.

 

Paolo è una stella

Di Patrizia Giorgi

Paolo è una Stella. Ho conosciuto Paolo di persona all’Ospedale di Trieste. “C’è una persona nelle prima stanza che dice di conoscerla” – mi ha detto l’infermiera, mentre disfavo la borsa e cercavo di prendere confidenza con l’armadietto e l’aria del reparto.

Paolo è un giovane uomo con una mente che abbaglia, è una Stella. E il mio, non vorrei venire fraintesa, è un affetto tra esseri umani che per motivi legati al non essere nel Mondo a causa della scarsa energia, diventa ancora più importante. Chi mi conosce forse sa che è nella mia natura l’essere curiosa di conoscere le persone, e la particolarità di questa malattia che risucchia tutto – risucchiando l’energia – non ha soffocato questa mia inclinazione, anzi, l’ha acuita. Una malattia questa che cambia la visione delle cose importanti sino a comprimerle all’essenza. Ed eliminare il superfluo diventa così vitale ed essenziale per preservare energia! Ad esempio, io piego i panni nella bacinella per un paio di ore, sovrapponendoli; solo dopo li stendo, così le pieghe piu grandi non ci sono piu e risparmio o mi evito di stirare.

Stavo per affidarmi per la prima volta, quel giorno dell’arrivo in ospedale, a Trieste. Diagnosi da pochi mesi, dopo 14 anni di ipotesi, dopo due anni di analisi varie. Sapere che c’era Paolo ricoverato due stanze prima di me mi ha rassicurato molto. Grazie alla sua presenza ho avuto molta meno paura. E non è poco in quella situazione di dubbi.

Per chi non lo sapesse esistono forum e pagine facebook, per diverse patologie,  di persone che condividono paure, ricerche, emozioni; pagine in cui ci si scambia informazioni e ricerche mediche. Autismo, sclerosi multipla, ME/CFS etc. I malatti rari, sopratutto se fra gli invisibili (sottocategoria dei rari, che già visibili lo sono poco), queste persone che brancolano, hanno da questo scambio di informazioni tratto vantaggi. Chi, per problemi di salute, deve trascorrere in casa la maggior o la totalità dei suoi giorni ha bisogno di scambi, rassicurazioni e conforto che solo un minimo contatto umano puo dare. Diverse persone che anni fà rincontrai su facebook, le conoscevo da anni, dal forum di ZAC (CFSitalia).

Sono trascorsi molti anni da allora, da quando ebbi la prima diagnosi CFS e FM (2007, Ospedale di Chieti) e cercavo di capire di cosa si trattasse. Avevo incominciato a cercare da poco. Le informazioni datemi erano quasi nulla: nessuna terapia proposta e nessuna visita di controllo futura. Ringrazio di cuore Zac d’avere aperto quel forum: grazie a lui ho potuto non sentirmi totalmente smarrita e ho avuto informazioni importanti. Mi hanno tutti aiutato a calmare lo smarrimento e la paura in quegli anni di domande senza risposte e di allettamento totale, in cui lo smarrimento era anche di chi convive con me, incredulo nel vedermi in quelle condizioni e spaventato, perché lasciato solo a occuparsi di me.

Tra di noi si condividono paure e c’è uno scambio emotivo molto forte: pur non essendoci mai visti e mai abbracciati se non virtualmente, si creano legami. Si diventa confidenti. Forse anche perché nei forum in quel periodo c’era l’abitudine di non usare il proprio nome. E si sà cosa si intende con “linea rossa” sul forum e chi è Paul Cheney. Ci sono quelli che usano queste comunità virtuali per cercare di capire cosa possono fare, altri per condividere esperienze; ci sono famigliari di malati che cercano risposte, chi cerca aiuto e chi lo dà. Il forum di Zac mi ha fatto conoscere oltre a lui diverse persone (Marco è un esempio). Su facebook, non ricordo come, diversi anni fà alcuni li ho riconosciuti, per la prima volta, col nome reale. Nel forum si usavano nikname: io ero “vivo”, un diminutivo che usavano quelli dei primi tempi. Il nome completo era “vivolenta” (per ovvi motivi).

Adesso mi viene piu difficile scrivere. Ci vado e leggo, cerco informazioni delle persone con cui parlavo e ritrovo racconti di nuovi iscritti, purtroppo sempre alle prese con gli stessi problemi. Ma direi che la comunità del forum continua il suo lavoro in maniera egregia. più volte Zac pensava di lasciarlo in lettura e anche lui, nonostante la sua grave sintomatologia, ha fatto una gran cosa. E forse ho ringraziato poco pure lui. Quindi Grazie Zac di cuore, anche a te.

E’ stato un bel regalo del destino quella coincidenza in ospedale con Paolo. E siccome sono solita non restare indifferente alle relazioni umane, temo di non averglielo sottolineato abbastanza, a Paolo, quanto sia dispiaciuta per lui, come sono dispiaciuta per tutte le persone conosciute nel forum, che questo stare male abbia spezzato i nostri sogni. Le sue ali Paolo le ha sempre.

Grazie Paolo. Grazie Zac e grazie anche a tutti gli altri. E grazie Marco, giovane uomo dal grande cuore. Grazie Daniela. Tutto un mondo di persone invisibili, perché bloccate nei loro letti e di cui il mondo non puo godere, nè loro di lui, se non in minima parte. Persone di cui nessuno si occupa, se non i famigliari, quando ci sono. Vite troppo essenziali per riuscire a trovarle nel mondo reale.

Comporta, l’essenzialità, un sacco di cose. Mi spiace, non ho energe per spiegare meglio, ma l’intento è ringraziare pubblicamente le persone incontrate. Tante ne ho perse, secondo me anche perchè è diverso avere a che fare con questa condizione sconosciuta e difficile anche solo da far capire (potrei sprecare gli anedotti). Non avendo energie da buttare, passi velocemente al dunque. Per alcuni forse troppo velocemente. Le regole sociali inutili sono le prime a saltare e seguono diverse anomalie.

Anche Paolo ha una visione sua delle cose e le racconta nel suo Blog. Non avete idea di quale mente brillante abbia, ed è una perdita per tutti che non sia attivo quanto lo sarebbe se fosse in piena salute. E’ come potere disporre delle fibre ottiche e non usarle. Paolo è comunque ad alta velocità, rispetto alla media, e spero davvero e di cuore per lui possa questa faccenda diventare esperienza quando, e non se.

Ci si spiega e ci si racconta. Quando non spiego vengo fraintesa e quando spiego, spesso sono non creduta. Se si partisse da quello, l’essere creduti, sarebbe già molto di aiuto. Ma accade raramente. Perché ringrazio? Perché è essenziale farlo anche senza un motivo.

Paolo, scrivendo molto meglio, di me potrà spiegare a quanti vorranno approfondire. Sarà un piacere leggerlo, per quanti vorranno farlo, e sarà un arricchimento. Paolo ha fatto ricerche mediche e pubblicato pure, e consiglio di dare un’occhiata a tutte quelle riflessioni e connessioni e analisi che nel suo blog pubblica e condivide, e anche a parecchi medici consiglierei di dare un’occhiata ai suoi studi. Conoscere è nella nostra natura e lui è una mente sopraffina. Come dispiacersi. E come non dispiacersi. L’indifferenza e l’isolamento sono duri da affrontare, di piu se stai male. E sono tristi, non solo per chi la vive, ma anche per chi perda l’occasione di conoscere e godere della nostra compagnia e non ultimo per il contributo che la società perde dalla nostra esclusione.

Glycolytic enzymes as autoantigens

Introduction

A lot of work has been done to attest the prevalence of glycolytic enzymes, and in particular of enolase, as autoantigens in autoimmune disorders. Antibodies to the isoform alpha (and to a lesser extent to the isoform gamma) of the enzyme enolase have been reported in a variety of immunological diseases (table 1), and yet the prevalence of these autoantibodies in ME/CFS has not been measured, so far, as has been recently pointed out (Sotzny F et al. 2018).

Anti-enolase Abs in ME/CFS

Recently a role for anti-gamma enolase Abs has been proposed in post-treatment Lyme disease syndrome: it has been postulated that sequence similitude between Borrelia own enolase and human enolase might be the cause of cross-reactive autoantibodies (Maccallini P et al. 2018).  A similar pathogenic role for anti-enolase antibodies has been previously proposed in PANDAS (Dale, et al., 2006) and in rheumatoid arthritis (Lee JY et al 2015), with the putative triggering bacterial enolases belonging to Streptococcus pyogenes and to Porphyromonas gingivalis, respectively. Besides molecular mimicry, a pathological increase in glycolytic enzymes expression has been proposed as the cause for the rise of autoantibodies to these proteins (Chang X et Wei Chao 2011). Both these triggering events are theoretically possible in ME/CFS, given that this disease is initiated by an infectious event in many cases (Hickie I et al. 2006) and an increase in glycolysis has been described in peripheral white blood cells from ME/CFS patients (Lawson N et al. 2016). Although autoimmunity against enolase is present in many autoimmune diseases, it seems that different autoepitopes are involved in different diseases (see epitopes in red, in table 2). So if we found autoantibodies to enolase in ME/CFS, we could perhaps find a specific autoepitope useful for diagnostic purposes.

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Table 1. Antibodies to the three isoforms of enolase in autoimmune diseases (table by Paolo Maccallini).

Anti-enolase Abs and diseases

The first report of anti-enolase antibodies was in 1991. One woman with hyperthyroidism and vague muscular pain and another one with Raynaud’s phenomenon, both had serum reactive to all the three subunits of enolase (Rattner, et al., 1991). During the following years autoantibodies against enolase have been reported in systemic autoimmune diseases, such as Behçet’s disease (Lee, et al., 2003 ), rheumatoid arthritis (Saulot, et al., 2002), systemic lupus erythematosus, and systemic sclerosis (Pratesi, et al., 2000). They have been reported in organ specific autoimmune diseases too, such as cancer related retinopathy (Adamus, et al., 1996), autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis (Akisawa, et al., 1997), hypophysitis (O’Dwyer, et al., 2002), discoid lupus erythematosus (Gitlits, et al., 1997), idiopathic juvenile arthritis, Crohn’s disease (Pontillo, et al., 2011); and in brain pathologies as Hashimoto’s encephalopathy (Fujii A1, et al., 2005), multiple sclerosis (Forooghian, et al., 2007), encephalitis lethargica (Dale, et al., 2004), PANDAS, Sydenham’s chorea (Dale, et al., 2006), and obsessive-compulsive disorder in adults (Nicholson, et al., 2012). Anti-enolase autoantibodies have been detected also in diseases of unknown etiology, such as Buerger’s disease and atherosclerosis (Witkowska, et al., 2005). Prevalence of anti-enolase antibodies in these diseases is reviewed in Table 1. P values are reported when available.

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Table 2. Autoepitopes on alpha enolase primary structure in red (table by Paolo Maccallini).

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We finally have the technology

We finally have the technology

I have always loved this speech from the movie Armageddon (see video below), but now I realize that there is an interesting parallelism between this sci-fi movie and what we are living right now with the quest for the solution of ME/CFS and related diseases. Just as the US president says in the movie (where a menacing asteroid is travelling toward the Earth), for the first time in the history of the planet we have the technology to understand what is going on in the bodies and in the brains of ME patients and hopefully the tools to end this tragic loss of lives. And just as it happens in the movie, we have to join our efforts in order to fight this global threat.

Il dato è tratto

Il dato è tratto

Da circa 4 anni ho investito le mie scarse abilità residue nella ricerca di una descrizione e di una cura (anche solo parziale e momentanea) della mia patologia. Si tratta di una condizione cronica disabilitante il cui meccanismo patogenetico è ascrivibile a una o più malattie rare, forse sconosciute. Il quadro clinico può ritenersi compatibile con la ME/CFS (Institute of Medicine, 2015).

Nei molti anni di malattia ho faticosamente imparato che l’elemento più importante per tentare di risolvere un caso come il mio è la diagnostica strumentale: un centinaio di visite mediche e di altrettanti tentativi terapeutici empirici non hanno potuto fornire alcun contributo significativo, laddove gli esami hanno sempre prodotto dati concreti.

In questi anni – per la prima volta nella storia – i pazienti hanno accesso diretto a strumenti che permettono di descrivere una porzione importante della propria patologia con uno sforzo minimo: scansione dell’intero patrimonio genetico, metabolomica, e altri pannelli di esami che forniscono simultaneamente alcune migliaia di dati in campo autoimmunitario, di espressione genica, di immunologia, di infettivologia. Si tratta complessivamente di diversi milioni di dati per singolo paziente.

Questo tipo di tecnologia consente teoricamente di descrivere i singoli pazienti rari nell’arco di una manciata di giorni, con solo pochi prelievi, laddove la trafila negli studi medici necessaria per ottenere una analisi con la stessa completezza e definizione richiederebbe probabilmente alcune decine di anni, ammesso che fosse possibile. E sarebbe molto più costosa. Senza contare che alcuni di noi hanno estrema difficoltà anche solo a raggiungere lo studio dei medici.

Le difficoltà che si incontrano nel costruire questo tipo di analisi sono quelle di scegliere il fornitore del servizio, di organizzare la logistica della raccolta e spedizione dei campioni, di analizzare i dati (ma in molti casi l’analisi è informatizzata, e richiede uno sforzo minimo). Ad oggi non esiste un ente che svolga questo lavoro per il paziente, per cui dobbiamo occuparcene noi stessi. Poi c’è il costo degli esami, ma molti di questi esami costano quanto una singola visita da uno specialista, e molto meno di qualunque viaggio della speranza verso centri per cure miracolose. Inoltre alcuni di questi dati (come quelli genetici) restano un patrimonio di conoscenza su noi stessi a cui poter attingere per il resto della propria vita.

Dati raccolti in modo accurato da analisi affidabili possono inoltre essere donati alla ricerca. Ci sono al momento varie possibilità per fare questo, senza sforzi aggiuntivi per il paziente e con potenziali benefici per la comunità.

Tutto ciò premesso, sto cercando pazienti rari (o loro congiunti), che vogliano collaborare con me a organizzare questo tipo di raccolta dati, allo scopo di inquadrare e auspicabilmente risolvere i singoli casi. Io ho già fatto alcuni passi in questa direzione e ho acquisito una modesta ma significativa esperienza, ma mi rendo conto che il compito sarebbe molto più agevole se si lavorasse in gruppo. Sarebbe utile una qualche formazione di tipo tecnico in ambiti come informatica, chimica, ingegneria, fisica, matematica, biologia.

Chi volesse scambiare idee su questo progetto può contattarmi qui:

maccallini.paolo@gmail.com