La malattia di Bigger-Davis

Non potevo dormire questa notte. E non riesco a leggere praticamente più, ormai. Ma i pensieri seguono sempre le stesse piste, nel fitto del bosco, alla luce incerta di un’alba diafana, che non si risolve nel giorno, da anni. Tra il sogno e la veglia, ho immaginato un futuro possibile, una cronaca che vorrei poter leggere al più presto. Tutto quello che segue non è mai accaduto, forse mai accadrà, o forse in parte è già avvenuto. Non sarei in grado neanche di verificare adesso. Quello che segue ha la stessa consistenza di una verità onirica: è tra la fantasia e la realtà.

Intorno al 2020 fu definitivamente accertato che numerosi batteri, se non tutti, sono in grado di scambiare l’uno con l’altro segnali di pericolo attraverso il rilascio, nell’ambiente circostante, di frammenti del proprio DNA. Frammenti specifici a cui è associato il messaggio: “Attenzione! Ambiente insalubre, rallentare il metabolismo e attivare la modalità persistenza!” Come si scoprì in seguito, sequenze diverse di nucleotidi sono associate a sfumature diverse di questo messaggio, e i batteri sono così in grado di scambiare anche informazioni sulla natura della minaccia e sulla sua gravità. I codoni sono cioè messaggi – letteralmente – con cui i batteri ‘chattano’ fra loro. Fu Kim Lewis a dimostrare questo fenomeno per primo, e a giustificarlo dal punto di vista evolutivo. Con le parole di Lewis, da una intervista dell’epoca: “Quando potemmo rilevare che la persistenza batterica veniva indotta a seguito della attivazione di particolari recettori sensibili a specifiche sequenze nucleotidiche batteriche, realizzai come in una visione l’origine di questa segnaletica: la presenza di DNA batterico in un substrato indica chiaramente che dei batteri stanno morendo. E’ l’equivalente procariotico dell’odore inconfondibile della decomposizione. E’ un segnale di pericolo, e diffonde la notizia che sostanze nocive sono presenti, ad esempio micotossine. Solo i batteri in grado di rilevare questo segnale e di rallentare il proprio metabolismo sopravvivono. Ecco l’origine di questo meccanismo!”

Ma quelli erano esattamente gli anni in cui diversi gruppi di ricerca in giro per il mondo stavano cominciando a descrivere la base biologica di una condizione che aveva eluso fino ad allora ogni migliore tentativo di trovare un meccanismo patogenetico e una cura. Naturalmente stiamo parlando della malattia di Bigger-Davis (Bigger-Davis disease, BDD), una volta conosciuta come Encefalomielite Mialgica (ME), e con tanti altri nomi. Cominciò ad essere evidente, a un certo punto, che in alcuni di questi pazienti i mitocondri, in concerto con i percorsi metabolici energetici citoplasmatici, erano in uno stato di ipometabolismo cronico, detto da alcuni dauer (dal tedesco, persistenza): tutto funzionava in modo equilibrato, ma a un regime ridotto. Le prove di questo fenomeno furono raccolte da diversi gruppi in giro per il mondo: da Robert Naviaux e Ron Davis in California a Yamano in Giappone, passando per Fluge e Mella in Norvegia. Ma fu Ron Davis – genetista a Stanford – a ipotizzare per primo un legame fra l’ipometabolismo dei pazienti e la persistenza batterica, e lo fece in modo informale, durante una manifestazione tenutasi a San Francisco allo scopo di chiedere fondi per finanziare la ricerca sulla malattia, nel settembre del 2016. Con le parole di Davis: “I mitocondri dei pazienti si spengono, letteralmente, e dobbiamo scoprire il perché. Per me è chiaro che questo fenomeno è da ricondurre ai batteri. I batteri sono in grado di spegnere i loro generatori di energia quando sono esposti a minacce ambientali, riuscendo così a sopravvivere. Questo meccanismo deve avere più di un miliardo di anni e rappresenta un adattamento primordiale della vita sul nostro pianeta. Quando alcuni batteri diventarono gli organelli che oggi chiamiamo mitocondri, questo comportamento deve essere sopravvissuto, integrandosi nella biologia delle cellule eucariote e degli organismi pluricellulari.” Nel 2016 dunque Ron Davis era perfettamente consapevole che la malattia che avrebbe portato il suo nome, altro non era che l’evoluzione della persistenza batterica che negli stessi anni Kim Lewis stava studiando alla Northeastern University, e che Joseph Bigger descrisse per la prima volta nel 1944. Quando Kim Lewis cominciò a dimostrare che il linguaggio con cui i batteri si esortano fra loro a indurre la persistenza non è altro che il loro stesso DNA, non fu necessario invocare complicati sistemi di equazioni differenziali per ipotizzare che una analoga segnaletica dovesse esistere negli organismi pluricellulari e che questa potesse essere proprio la base della ME negli esseri umani.

Nel 2012, il gruppo di Theoharides della Tufts University aveva dimostrato, nella indifferenza generale, che i mastociti avevano la bizzarra consuetudine di rilasciare frammenti dei propri mitocondri (tra cui il loro DNA), nell’ambiente circostante, in presenza di particolari stimoli. Ci vollero ancora più di 5 anni perché questa curiosa attitudine fosse riscontrata anche nelle cellule B, dal gruppo di Anders Rosén. Ma le cellule B fecero decisamente più notizia! Perché? Ovviamente perché nel novembre del 2017 un trial randomizzato con gruppo di controllo aveva dimostrato senza ombra di dubbio che il Rituximab era in grado di invertire l’ipometabolismo in più di metà dei pazienti ME. Ora il Rituximab è un anticorpo monoclonale che induce apoptosi nelle cellule B che esprimono l’antigene CD20.  Come scrisse Fluge, uno degli autori dello studio, in una sua memoria biografica: “Sapevamo che il Rituximab funzionava, ma non sapevamo perché. Fu facile per noi commettere l’errore di pensare che la causa della malattia fosse un autoanticorpo. Come quei primatologi alle prime armi che cercano istintivamente di spiegare il comportamento di un bonobo in base a schemi comportamentali umani, noi cercammo di incastrare questa malattia sconosciuta in schemi patogenetici di malattie note, come le malattie autoimmuni appunto. Ma soluzioni vecchie per problemi nuovi non sono per forza efficaci.” E continua: “Se le cellule B liberavano DNA mitocondriale e se il DNA batterico era la causa della persistenza nei batteri, non poteva forse darsi che l’ipometabolismo dei pazienti ME fosse proprio indotto dal DNA dei mitocondri delle cellule B?”

“Ecco cosa deve essere successo.” – spiegò Ron Davis durante la conferenza Invest in ME di Londra del 2021 – “Durante l’evoluzione degli organismi pluricellulari, il programma di persistenza dei mitocondri fu integrato con il sistema immunitario e con il resto del metabolismo energetico. Fu conservato il ruolo di segnaletica del DNA batterico (ora DNA mitocondriale) e fu assegnato ai leucociti (in particolare le cellule B, ma non solo) la funzione di inviare il messaggio, in caso di infezioni, riversando nel flusso sanguigno il DNA dei propri mitocondri. Questo meraviglioso adattamento del primitivo sistema di comunicazione dei batteri ha probabilmente richiesto mezzo miliardo di anni di evoluzione.” Il riscontro di alterazioni della flora intestinale in questi pazienti, con ridotta biodiversità del microbiota, trovò una spiegazione semplice non appena ci si rese conto che il messaggio inviato dalle cellule B viene intercettato anche dai batteri simbionti che vivono nel nostro corpo, i quali avviano essi stessi il programma di persistenza, modificando così profondamente il microbiota.

Il resto è una storia nota, celebrata dai mezzi di comunicazione dell’epoca. Tra il 2019 e il 2022 esperti di metabolismo e microbiologi di Europa, Canada, Stati Uniti e Giappone poterono definire i dettagli di questo meccanismo patogenetico e individuare la prima vera cura, dopo il Rituximab. Si trattava di un DNasi (un enzima che digerisce il DNA) modificato in modo da poter essere iniettato nel flusso sanguigno, senza rischio di effetti collaterali. Il farmaco, come forse alcuni ricordano, era già utilizzato nella fibrosi cistica, in una formulazione inalabile, per tutt’altro motivo. La malattia, ribattezzata poi con il nome di Davis e Bigger, oggi si diagnostica con un esame del sangue e si cura in modo relativamente agevole. Non esiste praticamente più una forma di BDD non trattata, e la realtà di vite affondate nel fiore degli anni, per decenni, sarebbe una memoria persa se non fosse per la documentazione storica costituita da migliaia di video, libri e articoli che questi pazienti, pur nella loro condanna, hanno saputo lasciare dietro di sé.

Resta una piccola nota da fare. Come ho detto, il primo a collegare il dauer alla persistenza batterica fu Ron Davis in una manifestazione tenutasi a San Francisco il 27 di settembre del 2016. Eppure è stato segnalato che questo legame era stato avanzato nove giorni prima in un articolo di un blogger. Si tratta di un testo un po’ confuso, bisogna ammetterlo, in cui a un certo punto si legge: “Quello che voglio dire è che il dauer viene dai batteri, è una loro strategia di sopravvivenza. I mitocondri, che furono batteri, lo hanno ereditato dalle pieghe oscure del Precambriano, da anonimi procarioti di cui la Terra ha perduto memoria da più di 3 miliardi di anni. Il dauer è vecchio come la vita stessa. E’ la sua nemesi, ma anche il suo umbratile custode.”

Riferimenti

1. L’articolo di Joseph Bigger (nella foto di copertina) che descrive per la prima volta la persistenza batterica: (Bigger JW. 1944).
2. Persistenza batterica come una condizione di metabolismo ridotto: (Shan Y et al 2017).
3. Una revisione della letteratura sul DNA che i batteri rilasciano all’esterno (DNA extracellulare): (Vorkapic D et al. 2016).
4. Ipometabolismo nella ME/CFS: (Booth, N et al 2012), (Armstrong W et al. 2015), (Naviaux R et al. 2016), (Yamano E, et al. 2016), (Fluge et al. 2016),
5. L’intervento di Ron Davis a San Francisco nel settembre del 2016: video.
6. Lo studio in cui si dimostra che i mastociti rilasciano DNA mitocondriale: (Zhang et al. 2012).
7. Anders Rosén annuncia che le cellule B rilasciano DNA mitocondriale: video, minuto 14:00.
8. Efficacia del Rituximab nella ME/CFS: (Fluge O et Mella O, 2009), (Fluge O et al. 2011), (Fluge O et al. 2015).
9. L’articolo del mio blog (18 settembre 2016) in cui viene avanzata l’ipotesi che il dauer sia l’evoluzione della persistenza batterica: articolo.