Lettera aperta all’Osservatorio Malattie Rare

Non sarebbe necessario scrivere una nota all’articolo pubblicato dall’Osservatorio Malattie Rare (O.ma.r.) sulla malattia di Lyme alcuni giorni fa [1], in cui si liquidano i possibili esiti cronici della patologia in parola come non esistenti o riconducibili ad altre patologie, “non ultime le patologie psichiatriche”. Non sarebbe necessario, ho scritto, perché coloro che si occupano professionalmente della malattia di Lyme, nonché i pazienti, sono consapevoli che in realtà le possibili sequele della infezione acuta da Borrelia burgdorferi sono ben documentate in letteratura e costituiscono un problema di enorme portata su cui si concentra oggi molta ricerca, spesso di alto profilo [2].

E allora perché questa preterizione? Perché un articolo divulgativo pubblicato da O.ma.r. ha notevole risonanza e – se incompleto o impreciso – rischia di alimentare false credenze tra i neofiti. L’articolo in questione è encomiabile nel divulgare nozioni preziose sulla fase acuta della malattia e nel mettere in guardia contro test e trattamenti non provati, ma è del tutto fuorviante nella parte dedicata alle sequele croniche (penultimo paragrafo).

La malattia di Lyme risponde alle attuali cure antibiotiche nel 90% dei casi. Questo significa che un decimo di coloro che ogni anno, in estate, contrae la malattia per il morso di un vettore (principalmente l’Ixodes ricinus in Europa) andrà incontro a una condizione cronica (cioè con durata superiore ai sei mesi) e debilitante, nota in seno alla comunità scientifica con il nome di post-treatment Lyme disease syndrome, PTLDS [3], [4]. Il nome scelto (che si potrebbe tradurre come Sindrome della malattia di Lyme dopo trattamento) sta a indicare che i pazienti sperimenteranno sintomi, nonostante i trattamenti della fase acuta.

La causa della PTLDS è al momento non nota. Alcuni studi supportano l’ipotesi che ci sia una disfunzione immunitaria in questi pazienti. Due studi hanno dimostrato la presenza di anticorpi contro il sistema nervoso centrale nella metà dei pazienti PTLDS [5], [6], solo per citare i più recenti. Per approfondimenti su questo argomento si legga qui e qui. La ricerca in questo campo continua [7].

Altri gruppi hanno dimostrato la persistenza del patogeno – dopo trattamento – sia nel modello animale della malattia di Lyme [8], [9], [10], che negli esseri umani [11], [12]. Presso la Columbia University è stata avviata una raccolta di tessuti provenienti da individui deceduti, che abbiano avuto una ben documentata infezione da Borrelia burgdorferi (link) proprio per indagare ulteriormente questo aspetto.

Numerosi sforzi e investimenti sono stati profusi recentemente nella ricerca di nuovi agenti antimicrobici per questa infezione, nella speranza di scongiurare le sequele croniche, da parte della Università di Stanford [13], [14], della Università Johns Hopkins [15], [16], [17], della Università Northeastern [18].

Nell’articolo di O.ma.r si legge che la sindrome in questione – chiamata impropriamente post-Lyme dall’autore – è caratterizzata da “sintomi soggettivi – e dunque non quantificabili – quali affaticabilità e difficoltà a concentrarsi”. A questo proposito è quasi superfluo ricordare che molti sintomi sono soggettivi, finché l’ingegneria non ci offre uno specifico strumento di misura: si pensi alla risonanza magnetica nella sclerosi multipla o all’elettroencefalogramma nella epilessia. In secondo luogo, questi sintomi sono solo in parte soggettivi, infatti i pazienti PTLDS presentano alterazioni quantificabili nel sistema immunitario [5], [6], nella espressione genica [19], nel metabolismo [20], etc.

Per quanto riguarda il riferimento all’ambito psichiatrico, vale la pena fare delle considerazioni. E’ senz’altro vero che le principali patologie psichiatriche (i disturbi dell’umore da un lato e le psicosi dall’altro) contemplano gli episodi infettivi come fattore di rischio [21], [22], tuttavia la PTLDS semplicemente non si sovrappone alle patologie psichiatriche, né nella presentazione clinica, né nella epidemiologia, per questo è una categoria nosografica a sé stante (vedi qui). Per fare un esempio concreto: negare l’evidenza, come sembra fare questo articolo, è una delle possibili manifestazioni della schizofrenia paranoide [23], ma né questo tipo di sintomi né altri sintomi patognomonici per malattie psichiatriche sono menzionati nella definizione di caso della PTLDS [4].

Paolo Maccallini

Riferimenti

  1. Orzes, E. (2019, Nov. 7). Malattia di Lyme, attenzione alle false credenze. O.ma.r. (link)
  2. Instutute of Medicine (2011, Apr. 20). Critical Needs and Gaps in Understanding Prevention, Amelioration, and Resolution of Lyme and Other Tick-Borne Diseases: The Short-Term and Long-Term Outcomes – Workshop Report. Cap. 7 (link).
  3. Centers for Disease Control and Prevention. Post-Treatment Lyme Disease Syndrome. (link).
  4. Aucott, J., Crowder, L., & Kortte, K. (2013). Development of a foundation for a case definition of post-treatment Lyme disease syndrome. Int J Infect Dis, 17(6), p. e443-e449. (link).
  5. Chandra A, Wormser GP, Klempner MS, et al. Anti-neural antibody reactivity in patients with a history of Lyme borreliosis and persistent symptoms. Brain Behav Immun 2010;24:1018–24 (link).

  6. Jacek E, Fallon BA, Chandra A, Crow MK, Wormser GP, Alaedini A. Increased IFNalpha activity and differential antibody response in patients with a history of Lyme disease and persistent cognitive deficits. J Neuroimmunol 2013;255:85–91 (link).

  7. Maccallini, P; Bonin, S; Trevisan, G. Autoimmunity against a glycolytic enzyme as a possible cause for persistent symptoms in Lyme disease. Med Hypotheses. 2018 Jan. (link).
  8. Hodzic E, Feng S, Holden K, Freet KJ, Barthold SW. Persistence of Borrelia burgdorferi following antibiotic treatment in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2008 May; 52(5) (link).

  9. Yrjänäinen H, Hytönen J, Hartiala P, Oksi J, Viljanen MK. Persistence of borrelial DNA in the joints of Borrelia burgdorferi-infected mice after ceftriaxone treatment. APMIS. 2010 Sep 1;118(9) (link).
  10. Embers, M et al. Persistence of Borrelia burgdorferi in Rhesus Macaques following Antibiotic Treatment of Disseminated Infection. PLoS One. 2012; 7(1). (link).

  11. Marques, A. et al. Xenodiagnosis to detect Borrelia burgdorferi infection: a first-in-human study. Clin Infect Dis. 2014 Apr; 58(7):937-45 (link).
  12. Sapi, E. et al.The Long-Term Persistence of Borrelia burgdorferi Antigens and DNA in the Tissues of a Patient with Lyme Disease. Antibiotics 2019, 8(4), 183. (link).
  13. Wagh D, Pothineni VR, Inayathullah M, Liu S, Kim KM, Rajadas J. Borreliacidal activity of Borrelia metal transporter A (BmtA) binding small molecules by manganese transport inhibition. Drug Des Devel Ther. 2015 Feb 11;9:805-16. (link).
  14. Venkata Raveendra Pothineni et al. Identification of new drug candidates against Borrelia burgdorferi using high-throughput screening. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 1307–1322. (link).
  15. Feng J, Wang T, Shi W, Zhang S, Sullivan D, Auwaerter PG, Zhang Y. Identification of novel activity against Borrelia burgdorferi persisters using an FDA approved drug library. Emerg Microbes Infect. 2014 Jul; 3 (7). (link).
  16. Jie Feng, Megan Weitner, Wanliang Shi, Shuo Zhang, David Sullivan, and Ying Zhang. Identification of Additional Anti-Persister Activity against Borrelia burgdorferi from an FDA Drug Library. Antibiotics (Basel). 2015 Sep; 4(3): 397–410. (link).
  17. Feng J, Auwaerter PG, Zhang Y. Drug combinations against Borrelia burgdorferi persisters in vitro: eradication achieved by using daptomycin, cefoperazone and doxycycline. PLoS One. 2015 Mar 25;10(3). (link).
  18. Sharma B, Brown AV, Matluck NE, Hu LT, Lewis K. Borrelia burgdorferi, the Causative Agent of Lyme Disease, Forms Drug-Tolerant Persister Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4616-24. (link).
  19. Jerome Bouquet et al. Longitudinal Transcriptome Analysis Reveals a Sustained Differential Gene Expression Signature in Patients Treated for Acute Lyme Disease. mBio. 2016 Jan-Feb; 7(1). (link).
  20. Fallon BA et al. Regional cerebral blood flow and metabolic rate in persistent Lyme encephalopathy. Arch Gen Psychiatry. 2009 May;66(5):554-63. (link).
  21. Benros ME et al. Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for mood disorders: a nationwide study. JAMA Psychiatry. 2013 Aug;70(8): 812-20. (link).
  22. Benros ME et al. Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for schizophrenia: a 30-year population-based register study. Am J Psychiatry. 2011 Dec;168(12). (link).
  23. Rajiv Tandon et al. Definition and description of schizophrenia in the DSM-5. Schizophrenia Research, Volume 150, Issue 1, October 2013, Pages 3-10. (link).

     

 

 

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Lascaux

Lascaux

Nelle grotte francesi di una località chiamata Lascaux degli uomini dipinsero il mondo che li circondava, più di diecimila anni fa. E’ tutto ancora lì, come lo hanno lasciato.

 

 

Lo immagino su una roccia

seduto con il mento in un palmo

per cento e più dei secoli

della nostra storia

 

Immagino che si sia commosso

il Tempo per una volta

nelle stanze intime della terra

ha fermato i giorni a quel giorno

che l’ultimo dei pittori

lasciò un disegno

e portò via i suoi colori

 

Sono ancora lì i cervi megaceri

non si sono estinti i mammut

in quelle grotte

un fiume perduto si è conservato

ecco,  lo attraversa un gruppo di renne

per sempre

e l’altra sponda non arriva mai

 

Immaginate che mi sia commosso

seduto con il mento in un palmo

sulla riva di quel fiume

il mondo non si è perduto

 

La terra ha chiuso da tempo le gole

di quelle genti

ed è diventata pietra

eppure ho visto l’ultimo dei pittori

guardare il suo lavoro

seduto con il mento in un palmo

è ancora lì

e diecimila anni fa

non ha portato via i suoi colori

16/12/2010

 

Lettera al Ministro della Salute

Nei giorni scorsi mi è stato chiesto di scrivere un breve discorso da pronunciare davanti al ministro Giulia Grillo, in una delle tante occasioni in cui la aristocrazia contemporanea concede la voce alle istanze degli elettori. Non ho mai considerato i politici degli interlocutori interessanti, per due ordini di ragioni, collegate fra loro: la prima è che non li ritengo artefici della storia, la seconda è che, in media e con qualche proverbiale eccezione a suffragio della regola, si tratta di persone mediocri.

Del resto una persona in gamba di certo non si dedica alla politica, non ne avrebbe il tempo né la motivazione. Immaginate se Fancis Crick, anziché prendere d’assalto la struttura del DNA a colpi di funzioni di Bessel, si fosse dedicato alla amministrazione delle piccolezze pubbliche: che perdita, che delitto contro l’umanità! Euclide, che da solo ha prodotto il volume che è secondo per diffusione solo alla Bibbia (che però vanta decine di autori tra evangelisti e profeti, oltre il Creatore dell’Universo), ci avrebbe lasciati orfani della spina dorsale della nostra formazione se, anziché donarsi alla matematica, si fosse fatto traviare dall’agone politico. Se Newton si fosse perso in dibattiti sulla cosa pubblica, la prima equazione differenziale della storia avrebbe dovuto attendere forse decenni, ma non sarebbe mai stata così bella. I ministri passano senza lasciare traccia, le persone grandi – magari travestite da miserabili (si pensi a Van Gogh o a Srinivasa Ramanujan) – cambiano il mondo per sempre e sempre per il meglio.

Insomma, gli individui di talento non devono occuparsi di politica, è umiliante. E altrettanto umiliante è, a mio avviso, cercare di interloquire con gli amministratori della polis. Ciò nonostante, poiché mi è stata fatta questa richiesta accorata, ho scritto quanto segue, controvoglia e consapevole di aver compiuto un passo ulteriore nel mio personale cammino verso l’inferno.


 

Illustre Ministro e gentili convenuti,

attraverso queste poche righe apprenderete della esistenza di una patologia a cui è associato un livello di disabilità non inferiore a quello della sclerosi multipla, dell’artrite reumatoide o dell’insufficienza renale [1] e la cui prevalenza nella popolazione generale è superiore a quella della sclerosi multipla [2]. Di questa malattia non avete probabilmente mai sentito parlare ma è possibile che ciascuno di voi abbia conosciuto almeno una volta nella vita una persona che ne è afflitta: un’amica, o il figlio di un collega; individui produttivi fino a un certo momento della loro esistenza, poi inspiegabilmente scomparsi dalla scuola o dal lavoro, per un male che non riescono a chiamare per nome.

Si stima che 240 mila italiani ne soffrano, circa lo 0.4% della popolazione [3]. Di questi, l’80% non è in grado di svolgere una attività lavorativa [4] e il 25% è costretto in casa o a letto dalla severità dei sintomi [5]. Il loro funzionamento fisico e mentale sarà compromesso per sempre – solo il 5% dei pazienti guarisce [6] – e la loro vita sarà ridotta in molti casi a una sopravvivenza improduttiva.

Riuscite a ricordare la vostra peggiore influenza? Una fatica prepotente vi costringe a letto, la mente diventa incapace di formulare pensieri, è necessaria assistenza anche per piccoli gesti quotidiani. Ecco, in prima approssimazione è possibile affermare che le persone affette da questa condizione sperimentino quel tipo di compromissione tutti i giorni, dal momento dell’esordio della patologia. E la caratteristica dei pazienti, il sintomo patognomonico della condizione, è che qualunque tentativo di evadere dalla cattività fisica e mentale peggiora i sintomi. Ogni sforzo, anche il più triviale, acuisce la patologia. L’età media di insorgenza della malattia è 33 anni, ma sono documentati casi di esordio a meno di 10 anni di vita e a più di 70 [7]. E naturalmente, più precoce è l’esordio e maggiori sono i danni nella vita del paziente: i ragazzi perderanno l’istruzione, lo sport, gli amici e il futuro; gli adulti dovranno rinunciare al lavoro e alla famiglia.

Chiunque di voi o dei vostri congiunti può sviluppare la malattia domani. In quel caso malaugurato, al termine di un percorso annoso tra vari ospedali e specialisti, dopo aver speso i risparmi in cerca di una risposta, scoprireste che nessuna cura potrà restituirvi la salute. Non conta quanto talentuosi foste prima, quante risorse avete a disposizione, non conta la vostra posizione sociale: la vita sarà rovinata per sempre.

Tutti coloro che professionalmente si occupano di questi pazienti, dai ricercatori ai medici, si riferiscono alla patologia con la sigla ME/CFS, un nome con una lunga storia, troppo lunga da raccontare qui.

Non spetta a me parlare delle anomalie immunitarie, metaboliche e neurologiche documentate in questi pazienti negli ultimi 30 anni, ma fornirò al Ministro, e a chiunque sia interessato, la documentazione scientifica raccolta sin qui sulla ME/CFS, tra cui in particolare una revisione della letteratura ad opera della prestigiosa National Academy of Medicine, la quale nel 2015 ha definito la ME/CFS “una malattia multisistemica, seria, cronica che limita drammaticamente la vita di chi ne è colpito” (7).

Ad oggi non è possibile salvare queste persone, ma c’è una comorbidità che le affligge su cui si può e si deve intervenire: la cronica mancanza di fondi per la ricerca e di assistenza sanitaria ed economica. C’è bisogno di ambulatori dedicati, di consapevolezza diffusa e di ricercatori che indirizzino i loro sforzi verso questo problema. In Italia abbiamo tutta la tecnologia e le competenze scientifiche per giocare un ruolo di primo piano nella corsa alla ricerca di una cura, ricerca che attualmente vede impegnati alcuni gruppi sparsi nel pianeta, con risorse umane ed economiche tragicamente troppo modeste. Con una sua decisione, Ministro, si può cambiare il corso di queste vite lasciate fino ad oggi sole ad affrontare lo iato muto della loro esistenza.

Paolo Maccallini

Bibliografia

  1. Falk Hvidberg, M, et al. The Health-Related Quality of Life for Patients with Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). PLoS One. . 6 Jul 2015, Vol. 10, 7.
  2. Jason, LA, et al. Differentiating Multiple Sclerosis from Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome. Insights Biomed. 12 Jun 2018, Vol. 2, 11.
  3. Jason, LA, et al. A community-based study of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med. 11 Oct 1999, Vol. 159, 18, p. 2129-37.
  4. Klimas, N e Patarca-Montero, R. Disability and Chronic Fatigue Syndrome: Clinical, legal, and patient perspectives. Binghamton : Routledge, 1998. p. 124.
  5. Pendergrast, T, et al. Housebound versus nonhousebound patients with myalgic encephalomyelitis and chronic fatigue syndrome. Chronic Illn. Dec 2016, Vol. 12, 4, p. 292-307.
  6. Cairns, R e Hotopf, M. A systematic review describing the prognosis of chronic fatigue syndrome. Occup Med (Lond). . Jan 2005, Vol. 55, 1, p. 20-31.
  7. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. Institute of Medicine. Washington (DC) : National Academies Press (US), 2015.

 

Documento Agenas sulla CFS, una analisi critica

Documento Agenas sulla CFS, una analisi critica

Nel 2014, un gruppo di esponenti del mondo biomedico e associativo italiano, riuniti dalla Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali (Agenas), ha prodotto un volume sulla Sindrome da Fatica Cronica (CFS) (R) i cui contenuti includono uno studio epidemiologico della patologia in Italia basato sulla analisi delle schede di dimissione ospedaliera (SDO) tra il 2001 e il 2010 e una revisione della letteratura scientifica internazionale sulla patologia. Gli scopi del documento sono quelli di educare medici, pazienti e loro familiari sulla CFS. Questo lavoro presenta scopi e metodi simili a quelli di un lavoro del 2015 che ha visto impegnati negli Stati Uniti un gruppo di esperti riuniti dalla prestigiosa Academy of Medicine (già Institute of Medicine) (R), con la differenza che in quest’ultimo caso il processo di revisione della letteratura ha anche partorito un nuovo criterio diagnostico per la patologia.

In 224 pagine, divise in 14 capitoli, sono affrontate non solo le anomalie genetiche, immunitarie, neuroendocrinologie e cognitive di questa popolazione di pazienti, ma sono riportati anche dati inediti sulla prevalenza della patologia nel nostro paese; non prima di avere fornito una panoramica sui diversi criteri diagnostici disponibili e senza trascurare i possibili interventi terapeutici. Tuttavia, dal confronto del documento Agenas con il volume della Academy of Medicine emergono almeno due differenze (vedi tabella) che li pongono, a mio modesto parere, in contraddizione fra loro.

Academy of Medicine Agenas
Fattori psicologici e/o psichiatrici La CFS è una condizione medica, non è una malattia psichiatrica né psicologica. La componente somatica e quella psicologica hanno lo stesso peso nella genesi dei sintomi.
I disturbi cognitivi nei pazienti con CFS/ME sembrano essere collegati con disagi di natura psicologica, specie nel sesso femminile.
Terapia cognitivo-comportamentale Differenze nelle metodologie, nelle misure dei risultati, nei criteri di selezione dei soggetti e altri fattori rendono difficile trarre conclusioni circa l’efficacia di questi interventi. Discreto successo per aumentare l’attività dei pazienti.
Esercizio aerobico graduale Questo tipo di intervento è efficace nelle donne affette da CFS/ME.

Si osserva infatti che se gli esperti d’oltreoceano sanciscono fin dall’abstract che la CFS “è una condizione medica, non è una malattia psichiatrica né psicologica”, il documento nostrano dedica il capitolo 12 alle comorbità psichiatriche nei pazienti CFS e conclude che in questa patologia “componenti somatiche e aspetti psicologici si embricano in maniera complessa”, volendo con questa espressione ricercata significare che le due componenti menzionate hanno pari peso nella eziologia dei sintomi. Gli Autori italiani incoraggiano a non trascurare l’ambito psicologico perché “Escludere una delle due componenti, se può portare dei vantaggi a breve termine, a lungo termine rischia di privare il paziente di un trattamento personalizzato ed integrato” (pag. 189). In particolare, il documento Agenas non esclude un fattore causale della componente psicologica sui deficit cognitivi affermando che “I disturbi cognitivi nei pazienti con CFS/ME sembrano essere collegati con disagi di natura psicologica, specie nel sesso femminile” (Cap. 8, pag. 115).

Altra asimmetria fra i due documenti si ravvisa nelle raccomandazioni sui trattamenti. Il documento Agenas apre il capitolo sui trattamenti riconoscendo il valore terapeutico della terapia cognitivo comportamentale (CBT) (un tipo di psicoterapia) e dell’esercizio aerobico graduale (graded exercise therapy, GET) (cap. 12). Gli Autori stranieri, dal canto loro, concludono in Appendice C che “I lavori di Taylor e Kielhofner (2005), coerentemente con le conclusioni della revisione sistematica di Ross e colleghi (2002, 2004), non hanno fornito alcuna prova per quanto riguarda l’efficacia riabilitativa della CBT e/o della GET.  Differenze nelle metodologie, nelle misure dei risultati, nei criteri di selezione dei soggetti e altri fattori rendono difficile trarre conclusioni circa l’efficacia di questi interventi”.

In tabella sono riassunte le contraddizioni rilevate fra i due documenti.

Opere citate

  1. A.V. Determinanti della salute della donna, medicina preventiva e qualità delle cure: Chronic Fatigue Syndrome “CFS”. Roma : Age.na.s., 2014.
  2. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. Institute of Medicine. Washington (DC) : National Academies Press (US), 2015.

Disturbi cognitivi nella ME/CFS

In questo frammento (vedi sotto) della sessione domande/risposte dopo la proiezione del documentario Unrest a Torino, si parla dei disturbi cognitivi nella ME/CFS. Come introduzione a questo argomento trovo pertinente una osservazione del neurologo Kristian Sommerfelt della università di Bergen (Norvegia):

“Questo [il distrubo cognitivo] è un sintomo tipico della ME e quello che secondo me causa le maggiori limitazioni. Io non credo che le limitazioni più importanti siano imputabili al fatto che i pazienti sperimentano fatica a seguito di attività fisiche o anche semplicemente quando devono stare seduti. Se fosse solo quella la difficoltà, credo che numerosi pazienti avrebbero avuto una vita molto migliore. No, il problema è che solo tentare di usare il proprio cervello, porta alla incapacità di utilizzarlo. La mente rallenta oppure – in alcuni casi – si blocca del tutto; dipende dal livello di gravità. (R)”

E’ utile ricordare che la diagnosi di ME/CFS non richiede necessariamente la presenza di deficit cognitivi per essere fatta. Tuttavia secondo gli ultimi criteri (in ordine cronologico) nel caso in cui il paziente non lamenti disturbi cognitivi, deve però soffrire di intolleranza ortostatica (ovvero di POTS o di ipotensione ortostatica) (IOM, 2015). E siccome nella intolleranza ortostatica sono descritti disturbi cognitivi, ne segue che implicitamente questi deficit sono necessari alla diagnosi. Tuttavia, anche se presenti, possono avere severità e caratteristiche molto diverse da paziente a paziente. Dal mio osservatorio di paziente curioso, ho notato che molti soggetti con diagnosi di ME/CFS non lamentano né disturbi cognitivi né intolleranza ortostatica. E la mia idea è che la patologia clinicamente definita dai criteri IOM 2015 sia in realtà un sottoinsieme relativamente raro in seno al gruppo definito dai criteri Fukuda del 1994.

Sono andato a Torino con lo scopo principale di riuscire a parlare di questo aspetto, prima che di ogni altra cosa. Quotidianamente vivo non solo la mia frustrazione dovuta a una mente non funzionante da quasi 20 anni, ma anche la sofferenza lancinante di alcuni pazienti giovanissimi con cui sono in contatto, che patiscono in silenzio l’esclusione dalle proprie vite a causa di questo problema. Trovo doloroso anche solo riguardare il video, perché nel quotidiano spesso cerco di sfuggire alla analisi lucida e impietosa che ho fatto in questa occasione. Ma spero che sia utile, che serva.

I disturbi cognitivi più frequentemente riportati in questa popolazione consistono in un rallentamento della velocità con cui la mente processa le informazioni. Mi sono reso conto qualche settimana fa che è possibile dimostrare con semplici passaggi (usando una rete che modellizzi nuclei di materia grigia collegati da materia bianca) che questo tipo di deficit si evidenzia soprattutto nelle attività mentali che richiedono la collaborazione di più aree cerebrali: cioè le attività più complesse. Per altro, se questo fosse vero, si spiegherebbe perché questi deficit non vengono rilevati nei test cognitivi usuali, i quali misurano l’efficienza delle singole funzioni mentali, e non la loro collaborazione in attività complesse che costituiscono però spesso il centro della nostra vita. Proverò a scrivere la dimostrazione quando starò meglio.

Di seguito due miei disegni che rappresentano – facendo ricorso all’allegoria dell’androide – proprio i disturbi cognitivi.

Se.jpg

loss

Maximum of a normal random vector

In evidenzaMaximum of a normal random vector

Ettore Majorana hadn’t got MATLAB

When Ettore Majorana first met Enrico Fermi, between the end of 1927 and the beginning of 1928, Fermi – who was already an acclaimed scientist in the field of nuclear physics – had just solved an ordinary differential equation of the second order (whose solution is now commonly named the Thomas-Fermi function) – by numerical integration. It required a week of assiduous work for him to accomplish this task, with the aid of a hand calculator. Fermi showed the results (a table with several numbers) to Majorana, who was a 21 years old student of electrical engineering who had some vague idea of switching from the field of boring ways of providing electrical energy for boring human activities, to the quest for the intimate structure of matter, under the guide of Fermi, the brightest Italian scientific star of that period.

Majorana looked at the numerical table, as I said, and said nothing. After two days he came back to Fermi’s lab and compared his own results with the table made by Fermi: he concluded that Fermi didn’t make any mistake, and he decided that it could be worth working with him, so he switched from engineering to physics (Segrè E. 1995, page 69-70).

Only recently it has been possible to clarify what kind of approach to the equation Majorana had in those hours. It is worth mentioning that he not only solved the equation numerically, I guess in the same way Fermi did but without a hand calculator and in less than half the time; he also solved the equation in a semianalytic way, with a method that has the potential to be generalized to a whole family of differential equations and that has been published only 75 years later (Esposito S. 2002). This mathematical discovery has been possible only because the notes that Majorana wrote in those two days have been found and studied by Salvatore Esposito, with the help of other physicists.

I won’t mention here the merits that Majorana has in theoretical physics, mainly because I am very very far from understanding even a bit of his work. But as Erasmo Recami wrote in his biography of Majorana (R), a paper published by Majorana in 1932 about the relativistic theory of particles with arbitrary spin (Majorana E. 1932) contained a mathematical discovery that has been made independently in a series of papers by Russian mathematicians only in the years between 1948 and 1958, while the application to physics of that method – described by Majorana in 1932 – has been recognized only years later. The fame of Majorana has been constantly growing for the last decades.

The notes that Majorana took between 1927 and 1932 (in his early twenties) have been studied and published only in 2002 (Esposito S. et al. 2003). These are the notes in which the solution of the above-mentioned differential equation has been discovered, by the way. In these 500 pages, there are several brilliant calculations that span from electrical engineering to statistics, from advanced mathematical methods for physics to, of course, theoretical physics. In what follows I will go through what is probably the less difficult and important page among them, the one where Majorana presents an approximated expression for the maximum value of the largest of the components of a normal random vector. I have already written in this blog some notes about the multivariate normal distribution (R). But how can we find the maximum component of such a vector and how does it behave? Let’s assume that each component has a mean of zero and a standard deviation of one. Then we easily find  that the analytical expressions of the cumulative distribution function and of the density of the largest component (let’s say Z) of an m-dimensional random vector are

Eq 1.JPG

We can’t have an analytical expression for the integral, but it is relatively easy to use Simpson’s method (see the code at the end of this paragraph) to integrate these expressions and to plot their surfaces (figure 1).

surfaces.JPG
Figure 1. Density (left) and cumulative distribution function (right) for the maximum of the m components of a normal random vector. Numerical integration with MATLAB (by Paolo Maccallini).

Now, what about the maximum reached by the density of the largest among the m components? It is easy, again, using our code, to plot both the maximum and the time in which the maximum is reached, in function of m (figure 2, dotted lines). I have spent probably half an hour in writing the code that gives these results, but we usually forget how fortunate we are in having powerful computers on our desks. We forget that there was a time in which having an analytical solution was almost the only way to get a mathematical work done. Now we will see how Majorana obtained the two functions in figure 2 (continuous line), in just a few passages (a few in his notes, much more in mine).

maximum.JPG
Figure 2.  The time in which Z reaches its largest value (left) and the largest value (right) in the function of the dimension of the normal random vector. The two curves in dotted lines are obtained through numerical integration (Simpson’s method) while the continuous lines are the function obtained by Majorana in an analytical way.
% file name = massimo_vettore_normale
% date of creation = 22/05/2019

clear all
delta = 0.01;
n(1) = 0.

for i=2:1:301;
  n(i) = delta + n(i-1);
  n_2(i) = - n(i);
end

for i=1:1:301
  f(i) = 0.39894228*( e^(  (-0.5)*( n(i)^2 )  ) );
end

for i=1:1:3
  sigma(1) = 0.;
  sigma(3) = sigma(1) + delta*( f(1) + ( 4*f(2) ) + f(3) )/3;
  sigma(2) = sigma(3)*0.5;
  for j=2:1:299
    sigma(j+2) = sigma(j) + delta*( f(j) + ( 4*f(j+1) ) + f(j+2) )/3;
  end  
end

for i=1:1:301
  F(i) =  0.5 + sigma(i);
  F_2(i) = 1-F(i);
end

for i=1:1:100;
  m(i) = i;
end

for i=1:1:301
  for j=1:1:100
    F_Z (i,j) = F(i)^j;
    F_Z_2 (i,j) = F_2(i)^j;
    f_Z (i,j) = 0.39894228*j*( F(i)^(j-1) )*( e^(  (-0.5)*( n(i)^2 )  ) );
    f_Z_2 (i,j) = 0.39894228*j*( F_2(i)^(j-1) )*( e^(  (-0.5)*( n(i)^2 )  ) );
  endfor
endfor

figure (1)
mesh(m(1:2:100),n(1:10:301),F_Z(1:10:301,1:2:100));
grid on
hold on
mesh(m(1:2:100),n_2(2:10:301),F_Z_2(2:10:301,1:2:100));
xlabel('m');
ylabel('t'); 
legend('F',"location","NORTHEAST");

figure (2)
mesh(m(1:2:100),n(1:10:301),f_Z(1:10:301,1:2:100));
grid on
hold on
mesh(m(1:2:100),n_2(2:10:301),f_Z_2(2:10:301,1:2:100));
xlabel('m');
ylabel('t'); 
legend('f',"location","NORTHEAST");

Asymptotic series

I have always been fascinated by integrals since I encountered them a lifetime ago. I can still remember the first time I learned the rule of integration by parts. I was caring for my mother who was dying. That night I was in the hospital with her, but she couldn’t feel my presence, she had a tumour in her brain and she was deteriorating. And yet I was not alone, because I had my book of mathematics and several problems to solve. But when my mind was hit by the disease for the first time, about a year later, and I lost the ability to solve problems, then real loneliness knocked at my door.

Now, why am I talking about the integration by parts? Well, I have discovered a few days ago, while studying Majorana’s notes, that integration by parts – well known by students to be a path towards recursive integrations that usually leads to nowhere – is in fact a method that can be useful for developing series that approximate a function for large values of x (remember that Taylor’s polynomials can approximate a function only for values of x that are close to a finite value x_0, so we can’t use them when x goes to ∞). Majorana used one such a series for the error function. He developed a general method, which I tried to understand for some time, without being able to actually get what he was talking about. His reasoning remained in the back of my mind for days, while I moved from Rome to Turin, where I delivered a speech about a paper on the measure of electric impedance in the blood of ME/CFS patients; and when I cried, some minutes later, looking at my drawings put on the screen of a cinema, Majorana was with me, with his silence trapped behind dark eyes. A couple of days later, I moved to a conference in London, searching for a cure that could perhaps allow my brain to be normal again and I talked with a huge scientist that once worked with James Watson. Majorana was there too, in that beautiful room (just a few metres from Parliament Square), sitting next to me. I could feel his disappointment, I knew that he would have found a cure, had he had the chance to examine that problem. Because as Fermi once said to Bruno Pontecorvo, “If a problem has been proposed, no one in the world can resolve it better than Majorana” (Esposito S. et al. 2003). Back in Rome, I gave up with the general method by Majorana and I found the way to calculate the series from another book. The first tip is to write the error function as follows:

Eq 2.JPG

Now by integrating by parts, one gets

Eq 3.JPG

But we can integrate by parts one other time, and we get

Eq 4.JPG

And we can go on and on with integration by parts. This algorithm leads to the series

Eq 5.JPG

whose main property is that the last addend is always smaller (in absolute value) than the previous one. And even though this series does not converge (it can be easily seen considering that the absolute value of its generic addend does not go to zero for k that goes to ∞, so the Cauchy’s criteria for convergence is not satisfied) it gives a good approximation for the error function. From this series, it is easy to calculate a series for the Gaussian function (which is what we are interested in):

Eq 6.JPG

A clever way to solve a transcendental equation if you don’t want to disturb Newton

Taking only the first two terms of the series, we have for the cumulative distribution function of Z the expression:

Eq 7.JPG

The further approximation on the right is interesting, I think that it comes from a well-known limit:

Eq 8.JPG

Now we can easily calculate the density of Z by deriving the cumulative distribution function:

Eq 9.JPG

With a further obvious approximation, we get:

Eq 10.JPG

In order to find the value of x in which this density reaches its largest value, we have to search for the value of x in which its derivative is zero. So we have to solve the following equation:

Eq 11.JPG

Which means that we have to solve the transcendental equation:

Eq 12.JPG

Majorana truncated the second member of the equation on the right and proposed as a solution the following one:

Eq 13.JPG

Then he substituted again this solution in the equation, in order to find ε:

Eq 14.JPG

With some further approximations, we have

Eq 15.JPG

So Majorana’s expression for the value of x in which the density of Z reaches its maximum value is

Eq 16.JPG

I have tried to solve the transcendental equation with Newton’s method (see the code below) and I found that Majorana’s solution is a very good one (as you can see from figure 3). Now, If we compare the approximation by Majorana with what I obtained using numerical integration at the beginning (figure 2) we see that Majorana found a very good solution, particularly for the value of x_M. Note: the transcendental equation that has been solved here seems the one whose solution is the Lambert W function, but it is not the same!

trascendental.JPG
Figure 3. The value of x in which the density of Z reaches its largest value. Majorana’s solution (continuous line) and a numerical solution obtained by means of Newton’s method (dotted line).
Vol II.JPG
Figure 4. From the original manuscript by Majorana, which can be found here (page 70). These are some of the passages that I have discussed here.
% file name = tangenti
% date of creation = 08/06/2019

clear all

x(1) = 1;            %the initial guess
for i=1:1:100
  m(i) = i;
end

for i=1:1:100
  for j = 2:1:1000
   f(j-1) = exp( 0.5*( x(j-1)^2 ) ) - ( m(i)/( x(j-1)*sqrt(2*pi) ) );
   f_p(j-1) = x(j-1)*exp( 0.5*( x(j-1)^2 ) ) + ( m(i)/( (x(j-1)^2)*sqrt(2*pi) ) );
   x(j) = x(j-1) - ( f(j-1)/f_p(j-1) );
   if ( abs(x(j)) < 0.001 )
    break;
   endif
   max_t (i) = x(j);
  endfor
endfor

% the aproximations by Majorana

for j=1:1:100
  max_t_M (j) = sqrt(log(j^2)) - ( log(sqrt(2*pi*log(j^2)))/sqrt(log(j^2)) );
endfor

% it plots the diagrams

plot(m(1:1:100),max_t (1:1:100),'.k','Linewidth', 1)
xlabel('m')
ylabel('time for maximum value')
grid on
hold on
plot(m(1:1:100),max_t_M (1:1:100),'-k','Linewidth', 1)

legend('numerical integration',"Majorana's approximation", "location", 'southeast')

Epilogue

From 1934 to 1938 Majorana continued his studies in a variety of different fields (from game theory to biology, from economy to quantistic electrodynamics), but he never published again (R), with the exception for a work on the symmetric theory of electrons and anti-electrons (Majorana E. 1937). But it has been concluded by biographers that the discoveries behind that work were made by Majorana about five years earlier and yet never shared with the scientific community until 1937 (Esposito S. et al. 2003). And in a spring day of the year 1938, while Mussolini was trying his best to impress the world with his facial expressions, Ettore became a subatomic particle: his coordinates in space and their derivatives with respect to time became indeterminate. Whether he had lived in a monastery in the south of Italy or he had helped the state of Uruguay in building its first nuclear reactor; whether he had seen the boundless landscapes of Argentina or the frozen depth of the abyss, I hope that he could have found, at last, what he was so desperately searching for.

He had given his contribution to humanity, so whatever his choice has been, his soul was already safe. And as I try to save my own soul, going back and forth from mathematics to biology, in order to find a cure, I can feel his presence. The eloquence of his silence trapped behind dark eyes can always be clearly heard if we put aside the noise of the outside world. And it tells us that Nature has a beautiful but elusive mathematical structure which can nevertheless be understood if we try very hard.

In the meanwhile, I write these short stories, like a mathematical proof of my own existence, in case I don’t have further chances to use my brain.

Until time catches me.

 

 

 

Impedenza elettrica, il marcatore che non ti aspetti

Canto il corpo elettrico

Walt Whitman (R)

Sabato scorso ho avuto il piacere di partecipare alla prima proiezione italiana del documentario Unrest, un pregevole film che racconta il viaggio di Jennifer Brea, dalla salute alla malattia. La proiezione è stata organizzata da Caterina Zingale, una donna minuta con le determinazione di un gigante, e dalle due maggiori associazioni CFS della penisola, la Associazione CFS Onlus e la CFSME Associazione Italiana.

62214141_2457107490968513_5354538085860245504_o.jpg

Alcuni giorni prima della manifestazione mi sono deciso, non senza dubbi e ripensamenti, a parlare dello studio sulla misura della impedenza elettrica nel sangue dei pazienti ME/CFS, una ricerca che potenzialmente può cambiare lo scenario di questa patologia. Non è un argomento semplice, e non c’è un modo semplice per raccontarlo, a meno di non voler rinunciare a una comprensione reale del risultato sperimentale. Non so se sono riuscito nei miei intenti, lo lascio alla vostra considerazione, il video è riportato a seguire. Le slide che ho usato per la presentazione possono essere scaricate qui. Una versione leggermente più lunga delle slide (con informazioni aggiuntive) è disponibile qui. Faccio notare che, poiché le slide contengono delle animazioni, l’unico modo per vederle è scaricarle e poi avviare la presentazione. Un mio articolo su questo argomento è disponibile qui.